首次复治肺结核患者短程化疗新方案的临床研究

沙巍 张青 崔文玉 王琳 施军卫 高绪胜 阎建栋 严晓峰 岳冀 顾欣荣 谭守勇 雷建平 谢兰品 李丽 李凫坚 接力 阚晓宏 陈裕 曹子中 肖和平

·论著·

首次复治肺结核患者短程化疗新方案的临床研究

沙巍 张青 崔文玉 王琳 施军卫 高绪胜 阎建栋 严晓峰 岳冀 顾欣荣 谭守勇 雷建平 谢兰品 李丽 李凫坚 接力 阚晓宏 陈裕 曹子中 肖和平

目的 观察首次复治肺结核患者采用短程化疗方案的疗效和安全性。方法 于2009年7月至2012年6月，采用多中心、随机、对照、开放、前瞻性队列研究方法，对全国17家结核病防治机构的首次复治涂阳肺结核患者共542例进行治疗研究。患者被数字表法随机分为4个组，分别为标准复治方案组(A组，123例；2S-H-R-E-Z/6H-R-E)、氧氟沙星组(B组，142例；2Ofx-Pa-R-E-Z/6Ofx-Pa-R)、左氧氟沙星组(C组：137例；2Lfx-Pa-R-E-Z/6Lfx-Pa-R)和超短程组(D组：140例；5Pa-Rfb-E-Z-Mfx)。各组患者结束治疗后随访2年，比较新方案的疗效、依从性、不良反应发生率和复发率。结果 治疗后4个组的治疗成功率分别为68.3%(84/123)、72.5%(103/142)、71.5%(98/137)和81.4%(114/140)，其中D组的治疗成功率明显高于A组，差异有统计学意义(χ2=6.07，P=0.014)。各组患者的脱落率分别为20.3%(25/123)、14.8%(21/142)、20.4%(28/137)和11.4%(16/140)，其中D组的脱落率明显低于A组，差异有统计学意义(χ2=3.94，P=0.047)。共有289例患者报道了药物不良反应，发生率为52.0%(289/556)；其中，患者发生3～4级药物不良反应者A组有14例(11.4%)、B组有7例(4.9%)、C组有12例(8.8%)、D组有7例(5.0%)；4个组之间差异无统计学意义(χ2=5.67，P=0.129)。4个组患者的复发率如下：A组21.4%(12/56)、B组23.3% (17/73)、 C组2.9% (2/70)和D组9.7% (7/72)，差异有统计学意义(χ2=10.87，P=0.001)。结论 5个月Pa-Rfb-E-Z-Mfx短程化疗方案治疗首次复治肺结核患者有较好的疗效和安全性，并可缩短疗程。

结核，肺； 病人再入院； 药物疗法, 联合； 喹诺酮类； 药物治疗依从性； 方案评价

首次复治肺结核患者属于WHO治疗定义中的Ⅱ类肺结核患者[1]，即首次接受抗结核治疗治愈后复发、治疗失败或者治疗期间失访后返回的患者。我国对于首次复治菌阳患者仍在使用8个月的标准复治方案，即强化期2个月使用链霉素(S)、异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺(Z)五联治疗，继以6个月的H-R-E三联巩固期治疗。此方案的疗效在不同的国家和地区不尽相同，既往的报道显示患者治愈率为50%～90%[2-4]。上海市复治肺结核治疗效果的调查结果提示，首次复治肺结核患者的治疗成功率为74.9%，但治愈率只有56.5%[5]。而且由于疗程长，不良反应大，可能会导致患者的治疗依从性差，疗程得不到保障。氟喹诺酮类药物具有较高抗结核活性，与其他抗结核药无交叉耐药性、口服方便、吸收迅速、分布广泛、能在巨噬细胞中聚积，以及不良反应少等特点，是二线抗结核药物中最重要的一类药物。本研究选取全国17家结核病防治机构，采用多中心、随机、对照、开放、前瞻性队列研究方法，对首次复治患者使用氟喹诺酮类药物的新方案进行短程治疗，观察其疗效及不良反应。

对象和方法

一、研究对象

于2009年9月至2012年6月，选取在全国16家省、市级结核病定点医院及1家市级疾病预防控制中心就诊的首次复治痰涂片抗酸杆菌阳性的595例肺结核患者作为研究对象，有25例不符合入组条件，最终纳入570例患者，其中男403例，女167例。采用随机数字表法，将570例研究对象分为A、B、C、D组，其中A组142例、B组143例、C组 142例、D组143例。A组患者有14例在签署知情同意书后尚未治疗前就撤回知情同意书。入组2个月后经菌种鉴定结果显示共有14例患者为非结核分枝杆菌感染，因而退组，其中A组5例，B组1例，C组5例，D组3例。因此最终纳入疗效统计的患者共542例(A组123例、B组142例、C组137例、D组140例)，至少服用过一次药物的患者共556例(A组128例、B组143例、C组142例、D组143例)进行安全性分析。本研究经同济大学附属上海市肺科医院伦理委员会审核并通过，所有研究对象均知情同意。

二、 纳入和排除标准

1.纳入标准：新诊断为痰涂片阳性的首次复治肺结核患者，年龄18～65岁。其诊断符合WHO的Ⅱ类结核病诊断标准[1]：(1)初治肺结核接受不规则或不合理抗结核化学治疗时间≥1个月。(2)初治肺结核接受规则、合理的抗结核化学治疗失败。(3)初治肺结核完成规则、合理的抗结核化学治疗疗程，痰菌阴转，或达到治疗成功标准后复发。(4)直接痰涂片镜检2次阳性；或1次涂片阳性+1次培养阳性；或虽1次涂片阳性，但经病案讨论会或主管专业医师确认，胸片显示活动性肺结核病变阴影。满足(4)同时具备1～3中任一项者即可确诊。

2.排除标准：(1)并发肺外结核；(2)对方案中任何药物有过敏史；(3)并发肝、肾、代谢(包括糖尿病)、自身免疫性疾病和内分泌、血液、神经系统疾病，以及精神病、恶性肿瘤、长期服用免疫抑制剂、HIV感染者或AIDS患者；(4)嗜酒者(>10年，且每日>100 g 白酒)。

3.退组标准：(1)治疗开始后，发现不符合纳入标准者，如经菌群鉴定为非结核分枝杆菌；(2)因各种原因不能继续使用规定方案或中途停药连续1个月以上者；(3)未按规定方案进行治疗和随访的患者；(4)因严重不良反应事件不能继续治疗者。

三、研究方法

1.治疗方案：(1)A组：标准方案组，即2S-H-R-E-Z/6H-R-E；(2)B组：氧氟沙星(Ofx)组，即2Ofx-对氨基水杨酸异烟肼(Pa)-R-E-Z/6Ofx-Pa-R；(3)C组：左氧氟沙星(Lfx)组，即2Lfx-Pa-R-E-Z/6Lfx-Pa-R；(4)D组：超短程组，即5个月莫西沙星(Mfx)-利福布汀(Rfb)-Pa-E-Z。

2.观察指标：(1)痰液检查：每月复查即时痰、夜间痰和晨痰共3次，均进行痰抗酸染色或金胺O染色涂片，晨痰进行1次罗氏培养基培养；(2)CT扫描检查：化疗开始后第2、5、8个月的月末行胸部CT扫描检查；(3)安全性指标：治疗期间每月进行血液、尿液常规检查，以及肝功能、肾功能和尿酸检查。

3.疗效判定：参考文献[6]，对患者的痰液细菌学，以及相关影像学改变进行判定。

4.治疗转归：根据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[7]，将研究对象治疗转归分为以下几种：(1)治愈：涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次涂片结果阴性，其中1次是治疗末期的涂片。(2)完成疗程：完成规定的疗程，最近1次痰液检查结果阴性，完成疗程时无痰液检查结果。(3)死亡：在治疗过程中死亡，分为结核死亡和非结核死亡。(4)失败：疗程结束时痰涂片检查阳性。(5)失访：在治疗过程中失访。(6)脱落：指患者因服用抗结核药物后出现严重不良反应，无法继续服药或因其他原因坚持要退出研究。本研究中治疗成功指治愈和完成疗程的患者。

5.随访：对治疗成功的患者随访2年，于疗程结束后的第3、6、9、12、18、24个月进行痰涂片和培养，以及胸部X线摄影检查。并根据以下标准判定疗效：(1)稳定：痰菌阴性，病灶稳定；(2)复发：痰菌复阳；(3)死亡：可分为结核死亡和非结核死亡；(4)失访：未能建立联系前来复查。

四、统计学分析

数据的录入采用EpiData 3.1完成，并采用SPSS 11.5软件对数据进行统计学分析，计量资料采用中位数(四分位数间距)表示，计数资料采用百分率表示；计量资料的比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料的比较采用Pearson卡方检验及Fisher精确概率法检验，以P<0.05为差异有统计学意义。数据录入和统计分析由复旦大学公共卫生学院完成。

结 果

一、人口学资料及既往病史情况

542例患者年龄为36(25～50)岁，男性占69.7%，汉族为主，受教育程度以小学毕业居多，A、B、C、D组患者的人口学资料差异无统计学意义(表1)。既往患者的主要疾病为高血压(8例)、冠心病(2例)、支气管扩张(4例)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(4例)和支气管哮喘(2例)。

表1 研究对象人口学特征在各组间的比较

二、既往结核病史和用药史

542例患者的初治情况见表2。从表中可见，296例患者既往结核病史在1年之内；初治失败者共308例，占总例数的56.8%；498例患者在初治时未使用二线药物(包括氟喹诺酮类药物)治疗。A、B、C、D组患者的初治时间、初治的二线药物使用和初治转归等情况差异无统计学意义。

三、治疗前情况

治疗前4组患者均进行胸部影像学检测和细菌学检测，结果显示，病灶累及6个肺野者较多，有空洞者较无空洞者多。所有患者均有临床症状，其中最常见的是咳嗽、咯痰，全身症状如乏力、纳差也较常见(表3)。

四、治疗结果

治疗后，共有311例患者痰菌阴转，符合治愈标准；另有80例患者完成疗程，47例患者治疗失败(表4)。4组患者的治疗成功率分别为68.3%(84/123)、72.5%(103/142)、71.5%(98/137)和81.4%(114/140)； D组的治疗成功率明显高于A组，差异有统计学意义(χ2=6.07，P=0.014)；而B组和C组的治疗成功率与A组相比差异均无统计学意义(B组和A组相比：χ2=0.57，P=0.450；C组和A组相比：χ2=0.32，P=0.569)。

表2 研究对象不同初治情况在各组间的比较

表3 研究对象治疗前的临床症状和体征在各组间的比较

续表3

表4 各组研究对象的治疗结果比较

五、患者依从性与死亡情况

随访中共有90例患者脱落(包括丢失和各种原因退组)，其中A组25例(20.3%)，B组21例(14.8%)，C组28例(20.4%)，D组16例(11.4%)，与标准方案组对比，D组的脱落率明显降低，差异有统计学意义(χ2=3.94，P=0.047)。4组患者治疗结束后死亡患者共6例，其中3例为非结核死亡(心血管病1例，脑卒中1例，肺部感染1例死亡)，有3例因结核病死亡。

六、安全性分析

共有289例患者报告了药物不良反应事件，发生率为52.0%(289/556)。不良反应发生率最高的为肾功能异常(215例次)和血液系统异常(151例次)，其次为肝功能异常(80例次)，胃肠道反应(41例次)和眼、耳神经系统异常(40例次)。 其中3～4级药物不良反应A组有14例(11.4%)，B组有7例(4.9%)，C组有12例(8.8%)，D有组7例(5.0%)，各组之间3～4级不良反应的发生率差异无统计学意义(χ2=5.67，P=0.129)。

七、疗程结束后复发情况

治疗结束后对399例治疗成功者进行2年随访，其中271例患者完成了2年随访，总随访率为67.9%(271/399)。A组随访56例中复发12例(复发率21.4%)；B组随访73例中复发17例(复发率23.3%)；C组随访70例中复发2例(复发率2.9%)；D组随访72例中复发7例(复发率9.7%)。4组患者复发率比较差异有统计学意义(χ2=10.87，P=0.001)。

讨 论

复治结核病患者的标准方案是在初治方案的基础上强化期增加了S，在巩固期增加了E，方案延长了2个月。20世纪90年代，该方案的治愈率曾达到90%以上[8]。随着耐药结核病的流行，该方案的实施备受争议。美国对6500例复治结核病患者进行回顾性分析，2007—2009年的治疗成功率只有52%～64%，因此取消了此方案的实施[9]。在发展中国家，此方案的治疗成功率也不尽如人意，总治愈率在70%左右，而且不同情况的患者治愈率不同[2-4]。在摩洛哥，初治复发患者的治愈率可达74%，初治失败者仅为48%，不规则治疗者为41%[10]；在土耳其，初治复发者的治愈率可达76.2%，初治失败者为56.5%，不规则治疗者为57.6%[11]。此外，标准复治方案中使用的S由于局部疼痛剧烈，用药不便和不良反应率高，长达8个月的疗程会进一步影响患者的依从性，使得疗效降低[12]。本研究是在国内首次进行的较大样本的多中心研究，其目的是为了观察新的含氟喹诺酮的治疗方案是否能缩短疗程，提高患者的依从性、降低不良反应的发生率和促进疗效的提升。

本研究结果表明，使用超短程新方案后，治疗成功率高于标准方案。在超短程方案中，Pa是由H和对氨基水杨酸钠(PAS)采用特殊方法化学合成的抗结核药物。既往的研究表明，其对耐H的菌株敏感度为49.6%，对H敏感菌株敏感度高达98.2%[13]；也有研究发现，在耐多药菌株中，对Pa的耐药率为13.4%[14]，因此，该药物无论对于H敏感或者耐药菌株均有较好的作用。Rfb是利福霉素衍生物，由于Rfb与RNA聚合酶的β亚基有更高的亲和力，因此，其体外抗结核活性是R的2～4倍[15]；而分子生物学的研究也发现，对R低度耐药的结核分枝杆菌可能对Rfb敏感[16-17]，尤其是rpoB基因第516位点发生突变导致的R耐药，耐多药结核病患者中20%左右对Rfb敏感。Mfx是高代氟喹诺酮类药物，其抗结核作用与R相近，是目前耐药结核病和缩短疗程新方案中最重要的药物[18-19]。本课题组在采用棋盘法的体外联合药物敏感性检测结果也显示，Mfx-Pa进一步联合Rfb或Rft则表现出协同杀菌作用[20]。基于以上的体外研究结果，笔者将Pa-Rfb-Mfx作为新方案的基本组成部分，而方案中全程使用Z有助于休眠菌的杀灭，减少复发。可见，前瞻性、多中心的随机对照临床试验结果初步证实该方案确实可缩短疗程，增加患者的依从性，降低复发率。

本研究是基于国家以控制传染源为重点，针对发现涂阳肺结核即刻治疗的原则[7]而拟订的适合我国国情的诊断、治疗研究路线，并未对研究患者进行药物敏感性试验(简称“药敏试验”)检测，因此无法确定各组的耐药情况是否相似。在中国这样一个资源缺乏的结核病高负担国家，并不是每个结核病防治机构都能进行药敏试验，包括对氟喹诺酮的药敏试验检测，尤其是在基层或农村地区。本次队列研究所模拟的是在无药敏试验条件下推行短程方案的可行性。WHO在2008年的指南中建议对于复治患者使用药敏试验检测，根据药敏试验结果制订方案，而对于无法常规开展药敏试验的地区，建议根据当地的耐药情况来制订方案[21]。鉴于此，一些发展中国家对于首次复治的患者进行了新方案的研究，巴西的新方案为3个月的S、E、Z和Eto，继以9个月的E和Eto，治愈率仅为62%，其中依从性好的患者治愈率可达88%[22]。伊朗的新方案是在获得药敏试验结果之前使用3～4个月的H、R、Am、Cs、E和Ofx，可以明显增加治愈率，降低耐多药结核病的发生[22]。

结核病的标准复治方案是影响首次复治结核病患者疗效的重要因素，而目前在国内不同地区结核病疫情的严重程度不同及防控能力参差不齐的情况下，推出新的标准复治化疗方案需求十分强烈[12]。本研究是对制订国内新的复治方案的初步探索，虽然缺乏耐药性检测结果和治疗后耐药情况的变化数据，但从本研究的结果至少可得出以下结论： Pa-Rfb-Mfx-E-Z的方案可增强疗效，改善依从性，并将疗程缩短至5个月。从本研究的结果可见，其复发率虽明显低于标准方案，但是仍达到了9.7%，需扩大样本进一步证实其在国内推行的前景。当然，在有条件的地方，推荐对所有肺结核患者常规进行药敏试验，以提高治疗的精准度和治愈率[23]。

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(本文编辑：王然 李敬文)

A clinical study of short course chemotherapy for first retreatment pulmonary tuberculosis patients

SHAWei*,ZHANGQing,CUIWen-yu,WANGLin,SHIJun-wei,GAOXu-sheng,YANJian-dong,YANXiao-feng,YUEJi,GUXin-rong,TANShou-yong,LEIJian-ping,XIELan-pin,LILi,LIFu-jian,JIELi,KANXiao-hong,CHENYu,CAOZi-zhong,XIAOHe-ping.

*ClinicandResearchCentreofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,Shanghai200433,ChinaCorrespondingauthor:XIAOHe-ping,Email:xiaoheping_sars@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of short course chemotherapy to treat first retreatment pulmonary tuberculosis. Methods A multi-center, randomized, controlled and open prospective clinical trial was coducted in 17 tuberculosis dispensaries from July, 2009 to June 2012. A total of 542 first retreatment pulmonary tuberculosis patients with positive smear were assigned into 4 different groups: Group A (n=123): WHO stan-dardized regime; Group B (n=142): started with 2 months of pasiniazide (Pa), ofloxacin (Ofx), rifampin (R), ethanbutol (E) and pyrazinamide (Z), followed by 6 months of Ofx-Pa-R; Group C (n=137), started with 2 months of Pa, levofloxacin (Lfx), R, E, and pyrazinamide (Z), followed by 6 months of Lfx-Pa-R; Group D (n=140): 5 months of moxifloxacin (Mfx), Pa, Rifabutin (Rfb), E, Z. All the patients were followed up for 2 years after treatment. The outcome, compliance, adverse effects and relapse rate were observed. Results Therapeutic success rates of the four groups were 68.3% (84/123), 72.5% (103/142), 71.5% (98/137) and 81.4% (114/140), respectively; the rate of Group D was significantly higher than that of Group A (χ2=6.07,P=0.014). The drop-off rates of four groups were 20.3% (25/123), 14.8% (21/142),20.4% (28/137) and 11.4% (16/140), respectively; the rate of Group D was significantly lower than that of Group A (χ2=3.94,P=0.047). There were totally 289 cases who had adverse events with the incidence of 52.0% (289/556). The incidence of grade 3-4 adverse effects were 11.4% in Group A (n=14), 4.9% in Group B (n=7) 8.8% in Group C (n=12) and 5.0% in Group D (n=7), differences were not statistically significant (χ2=5.67,P=0.129). The relapse ratea of 4 groups were 21.4% (12/56), 23.3% (17/73), 2.9% (2/70) and 9.7% (7/72), respectively, differences were not statistically significant (χ2=10.87，P=0.001). Conclusion The novel regimen of Pa-Rfb-E-Z-Mfx had better efficacy than standardized regimen and could shorten the treatment duration to 5 months.

Tuberculosis, pulmonary； Patient readmission； Drug therapy, combination； Quinolones； Medication adherence； Program evaluation

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.011

“十一五”国家科技重大专项(2008ZX1003-015)；“十二五”国家科技重大专项(2013ZX10003009)

200433 同济大学附属上海市肺科医院结核二科、结核病临床研究中心 上海市结核病(肺)重点实验室(沙巍、张青、肖和平)；长春市传染病医院结核科(崔文玉)； 解放军第八十五医院结核科(王琳)；南通市第六人民医院结核科(施军卫)；山东省胸科医院结核科(高绪胜)；山西省太原市第四人民医院结核科(阎建栋)；重庆市胸科医院结核科(严晓峰)；成都市传染病医院结核科(岳冀)；南通市疾病预防控制中心结核病防治科(顾欣荣)；广州市胸科医院(谭守勇)； 江西省胸科医院(雷建平)； 河北省胸科医院结核科(谢兰品)；天津市海河医院结核科(李丽)； 杭州市红十字会医院结核科(李凫坚)；新疆维吾尔自治区胸科医院结核科(接力)；安徽省肺科医院结核科(阚晓宏)；郑州市第六人民医院结核科(陈裕)；广西壮族自治区龙潭医院结核科(曹子中)

肖和平，Email:xiaoheping_sars@163.com

2016-10-31)