重症肌无力亚组分类的新建议

重症肌无力亚组分类的新建议

李海峰研究组和谢琰臣研究组于2016年在Lancet Neurology杂志发表文章，提出重症肌无力(MG)亚组分类的新建议[1]。经过近10年的合作，联合研究组在MG的免疫遗传学和免疫学研究中为了更好认识这种异质性疾病并充分利用异质性的特点探索MG的发病机制和干预靶点，基于长期随访形成的临床数据库和对国际上多个临床分型和亚组分类的使用经验，提出了新的分类建议，可适用于MG的遗传学、免疫学以及临床试验研究。

在异质性的疾病，亚组分析给精准医学提供了深入分析的机遇。早期研究使用临床分型(clinical classification)作为纳入患者特征的重要描述，以评价不同研究纳入患者是否符合MG人群的分布特点。临床分型主要根据受累肌群和严重程度，主要有Osserman分型[2]和MGFA分型[3]两种系统，前者还参考自然史、胸腺瘤以及疗效，后者仅根据受累肌群和严重程度。但这两种分型系统均未考虑发病机制和潜在的治疗靶点。直到2005年后才有学者根据临床、免疫学和病理学特征提出MG亚组(subgroup)的分类。

发病年龄、受累肌群、致病性抗体和胸腺病理学是现代亚组分类的基础。不同的分类系统的定义有所不同。Meriggioli等[4]的分类包括全身受累MG〔进一步分成早发型MG(EOMG)和晚发型MG(LOMG)〕、眼肌受累MG、伴胸腺瘤的MG、不伴乙酰胆碱受体(AChR)抗体的全身受累MG和抗体阴性MG(无AChR和MuSK抗体)，早发和晚发的界限是40岁。Berrih-Aknin等[5]的分类包括纯眼肌受累MG、伴AChR抗体的全身受累MG(进一步分成EOMG和LOMG)和不伴AChR抗体的MG(进一步分成MuSK抗体阳性者、LRP4抗体阳性者和聚集AChR抗体阳性者)，主要根据致病性抗体分类，但未考虑胸腺瘤。Gilhus等[6]的分类包括不伴胸腺瘤的MG(AChR抗体阳性，进一步分成EOMG和LOMG)、伴胸腺瘤的MG、伴MuSK抗体的MG、伴LRP4抗体的MG、抗体阴性(AChR、MuSK和LRP4抗体均阴性)的全身受累MG和眼肌受累的MG。3个分类系统的眼肌受累MG均要求随访至少2年仍局限于眼外肌受累。后两者中EOMG和LOMG的界限是50岁。眼肌受累MG、伴胸腺瘤的MG和伴MuSK抗体的MG的临床和免疫学特征相对比较明确。但即使在同一分类系统，也有部分患者符合两种不同亚组的定义。抗体阴性亚组的异质性较大，但其中一些患者在临床表现、胸腺异常和药物疗效方面与AChR抗体阳性患者难以区别。而且，一些患者采用敏感的检测方法能够发现有不止一种致病性抗体，这样会将这些患者被重复分到不同的抗体亚组[7-9]。目前的“标准化”抗体检测会随着时代的发展而进步，则使根据不同检测方法确定的亚组无法比较。上述3个亚组分类系统定义的差异也使采用不同系统的研究间的比较或荟萃分析无法实现。这3个系统均未考虑儿童MG患者，儿童MG包括婴儿、学龄前和青少年患者，目前学术界对儿童MG与EOMG的年龄界限尚未达成一致，但有专家建议分成青春期前(<12岁)和青春期后两种类型[10]。

发病年龄、抗体、胸腺瘤和首发受累肌群等特征均有助于亚组分类。作者研究团队多项研究发现这些特征之间存在高度的相关[11-12]。一项研究采用聚类分析来对MG的亚组进行分类[13]，尽管证实EOMG和LOMG的分界为50岁，但并未发现前述分类中其他特定组合。聚类分析和主成分分析已经用于多种自身免疫疾病以划分亚组。在这样的研究中重要的是选取基本临床特征并避免对这些特征给予模糊或重叠的定义。

作者研究团队提出下列亚组分类(图1)[14]：(1)儿童MG：与EOMG的界限尚需确定，可进一步分成青春期前和青春期后型；(2)伴胸腺瘤的成人MG：根据病理学或典型影像学表现诊断，参考连接素抗体和RyR抗体提示或除外胸腺瘤；(3)不伴胸腺瘤AChR抗体阳性的成人MG：在病程短、症状轻的抗体阴性者要求复查AChR抗体，进一步根据发病年龄(50岁)分成EMOG和LOMG，或根据首发受累肌群分成眼肌型和全身型；(4)不伴胸腺瘤AChR抗体阴性的成人MG：通常不再细分，但为了特定研究可进一步分成MuSK抗体阳性、LRP4抗体阳性等类型。 这样的亚组分类因组别少、定义清楚，分类一致性好，且能避免将同一患者分到不同亚组。

MG：重症肌无力；AChR：乙酰胆碱受体；EOMG：早发型重症肌无力；LOMG：晚发型重症肌无力 图1 重症肌无力亚组分类[14]

该分类建议的更详细内容可以参见作者在Ann Transl Med发表的文章[14]。

[1]Li HF, Xie YC, Yue YX.Myasthenia gravis: subgroup classification[J].Lancet Neurol,2016,15: 355-356.

[2]Osserman KE, Genkins G.Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1200 patients[J].Mt Sinai J Med, 1971, 38: 497-537.

[3]Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al.Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards.Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America[J].Neurology,2000, 55: 16-23.

[4]Meriggioli MN, Sanders DB.Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity[J].Lancet Neurol,2009,8:475-490.

[5]Berrih-Aknin S, Frenkian-Cuvelier M, Eymard B.Diagnostic and clinical classification of autoimmune myasthenia gravis[J].J Autoimmun,2014,48-49:143-148.

[6]Gilhus NE, Verschuuren JJ.Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies[J].Lancet Neurol,2015,14:1023-1036.

[7]Ohta K, Shigemoto K, Kubo S, et al.MuSK antibodies in AChR Ab-seropositive MGvsAChR Ab-seronegative MG[J].Neurology,2004,62:2132-2133.

[8]Tsonis AI, Zisimopoulou P, Lazaridis K, et al.MuSK autoantibodies in myasthenia gravis detected by cell based assay—A multinational study[J].J Neuroimmunol,2015,284:10-17.

[9]Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, et al.A comprehensive analysis of the epidemiology and clinical characteristics of anti-LRP4 in myasthenia gravis[J].J Autoimmun,2014,52:139-145.

[10]Della Marina A, Trippe H, Lutz S, et al.Juvenile myasthenia gravis: recommendations for diagnostic approaches and treatment[J].Neuropediatrics,2014,45:75-83.

[11]韩继兰，李海峰，谢琰臣，等.维生素D受体基因Tru9I位点多态性与重症肌无力的相关性研究[J].中华医学杂志,2012,92(29):2028-2033.

[12]Yue YX, Hong Y, Xie Y, et al.Association study between IL-17A and IL-17F gene polymorphism and myasthenia gravis in Chinese patients[J].Neurol Sci,2016,37:123-130.

[13]Akaishi T, Yamaguchi T, Suzuki Y, et al.Insights into the classification of myasthenia gravis[J].PLoS One,2014,9:e106757.

[14]Li HF, Hong Y, Xie Y, et al.Precision medicine in myasthenia graves: begin from the data precision[J].Ann Transl Med,2016,4(6):106.

(山东大学齐鲁医院神经内科 李海峰 供稿)