早发帕金森病临床特征、多巴转运体PET显像及基因突变分析

毛薇 许二赫 张慧 陈彪

早发帕金森病临床特征、多巴转运体PET显像及基因突变分析

毛薇 许二赫 张慧 陈彪

目的 探讨早发帕金森病的临床特征、多巴胺功能改变和基因突变。方法 选取作者医院收治的10例早发帕金森病患者(男、女各5例)，发病年龄平均(31.4±8.0)岁，平均病程(3.0±0.8)年，无家族史，对所有患者的临床资料、多巴转运体PET显像及基因检测结果进行回顾性分析。结果 10例患者均有受累肢体运动迟缓及肌张力增高，6例出现静止性震颤，5例有足部肌张力障碍，4例腱反射活跃，2例腱反射亢进，4例存在日间症状波动。3例伴抑郁。9例患者对多巴丝肼反应良好。8例进行脑多巴胺转运体PET显像(11C-CFT DATPET)检查，1例起病对侧壳核后部DAT降低，7例显示双侧壳核后部DAT降低，其中4例起病对侧DAT降低更为明显。1例parkin基因3、4外显子缺失，PINK1基因外显子1还发生重复突变。1例parkin基因外显子4出现了纯合突变。3例parkin基因外显子3或4发生杂合突变。结论 早发帕金森病具有独特的临床特征，纹状体多巴胺功能发生改变，parkin基因和PINK1基因与其发病相关。

帕金森病；多巴转运体PET显像；parkin基因；PINK1基因

帕金森病(Parkinson disease，PD)是以黑质多巴胺神经元进行性丢失和路易小体广泛沉积为特征的神经变性疾病，全球约1%～2%的65岁以上老年人患病。早发PD(early-onset Parkinson disease，EOPD)一般指50岁之前起病的PD[1]。除具备运动迟缓、静止性震颤及肌张力增高等PD的主要临床特征外，EOPD在病因、病理改变、发病机制、临床表现、病程进展及药物治疗反应等方面均有独特之处。本研究对10例EOPD患者的临床特征、脑多巴转运体显像及基因检测结果进行回顾性分析。

1 资料和方法

1.1 观察对象 收集2015-08—2016-05首都医科大学宣武医院神经内科收治的EOPD患者10例，男、女各5例，年龄20～46岁，平均(34.4±7.8)岁；发病年龄18～43岁，平均(31.4±8.0)岁；病程2～4年，平均(3.0±0.8)年。所有患者符合国际运动障碍协会PD诊断标准，诊断为临床确诊的PD或很可能PD，且发病年龄小于50岁。所有患者无相关家族史。

1.2 方法 回顾性分析10例EOPD患者的临床表现、统一帕金森病评分量表(UPDRS)、非运动症状评定量表(NMSS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、REM睡眠行为障碍问卷(RBDQ-HK)、简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)的评估结果及嗅觉测试、常规实验室及影像学检查、脑多巴转运体显像及基因检测结果，以及住院治疗及随访情况(随访日期截至2016年8月)。基因检测方法：提取送检标本中有核细胞DNA进行parkin、PINK1、DJ-1、SNCA、ATP13A2、LPA-39基因大片段剂量变异检测(MLPA)及parkin、PINK1、DJ-1的全外显子检测。

2 结果

2.1 临床表现 患者均隐袭起病，9例首先累及单侧肢体，1例先累及双下肢；均有受累肢体运动迟缓、精细动作笨拙、肌张力增高。6例出现静止性震颤，其中4例同时伴有动作性和姿势性震颤；5例伴有足部肌张力障碍，表现为足趾上翘、屈曲或足内翻，其中2例在行走一段距离后(50～200 m)才出现症状。4例患者四肢腱反射活跃，2例腱反射亢进、踝阵挛阳性，均未引出病理反射。4例存在日间症状波动，表现为症状晨轻暮重，其中1例休息或午睡后症状明显减轻。通过检测NMSS、HAMD、RBDQ-HK及嗅觉测试发现抑郁者3例，其中2例有嗅觉减退，另1例同时存在性功能障碍。7例患者未发现PD相关的非运动症状。所有患者经MMSE和MoCA评估均未发现认知功能异常。

2.2 UPDRS评分及Hoehn-Yahr分期 UPDRSⅢ评分9～35分，平均(24.0±10.2)分，Hoehn-Yahr分期为1.0～2.5期。

2.3 实验室及影像学检查 所有患者血铜蓝蛋白、VitB12、甲状腺功能及免疫各项指标均未发现异常，K-F环阴性。行头颅MRI结果未见异常，黑质超声检查发现3例患者双侧黑质高回声，1例单侧黑质高回声。

2.4 脑多巴转运体PET显像及基因检测 患者脑多巴转运体PET显像及基因检测结果见表1。8例行脑多巴转运体PET显像的患者呈双侧或单侧壳核后部DAT代谢减低，另2例未行脑多巴转运体PET显像检查。患者7的脑多巴转运体PET显像见图1。患者3及其父母MLPA检测结果见图2。

表1 10例EOPD患者脑多巴转运体PET显像及基因检测结果

注：EOPD：早发性帕金森病；DAT：多巴转运体

图1 患者7(37岁女性，右侧肢体起病)脑多巴转运体PET显像结果显示双侧壳核后部DAT代谢减低，左侧明显

2.5 治疗及随访 患者确诊后给予多巴丝肼(62.5～125 mg，3次/d)、盐酸普拉克索(0.25～0.5 mg，3次/d)、盐酸苯海索(1～2 mg，3次/d)等药物治疗。9例患者对多巴丝肼反应良好，用药前后UPDRS Ⅲ改善率达54%～82%，1例以震颤为主的患者服用盐酸苯海索症状明显改善，故未用多巴丝肼治疗。随访时间3～12个月尚未发现患者疗效减退及症状波动情况。

3讨论

EOPD包括起病年龄小于21岁的少年型PD和21岁及以上起病的青年型PD。EOPD的临床特征为发病年龄早，病情进展较缓慢，症状常不典型，如典型的静止性震颤少见，常伴有动作和姿势性震颤。还常常伴有局限性肌张力障碍，尤以足部肌张力障碍常见，甚至以发作性持续运动诱发的肌张力障碍(paroxysmal exercise-induced dystonia)为首发表现[1-2]。本组患者中6例出现静止性震颤，其中4例同时伴有动作性和姿势性震颤；5例伴有足部肌张力障碍，其中2例行走一段距离后(50～200 m)才出现足部肌张力障碍表现，符合发作性持续运动诱发的肌张力障碍的特征。文献报道EOPD与晚发PD(late-onset Parkinson disease，LOPD)相比较少出现认知障碍、REM期睡眠行为障碍、便秘、嗅觉减退等非运动症状，但EOPD更多伴有抑郁且在同样疾病严重程度下EOPD较LOPD生活质量更差。EOPD患者由于皮质脊髓束受累可导致腱反射活跃甚至亢进；发病早期具有日间症状波动特点，晨轻暮重及休息后减轻常见于parkin基因突变引起的EOPD[2-3]。本组患者4例四肢腱反射活跃，2例腱反射亢进、踝阵挛阳性，提示存在皮质脊髓束受损；4例存在日间症状波动及休息后改善的特征；7例患者未发现与PD相关的非运动症状，但其余3例均伴有抑郁，这些临床特征均与EOPD特征相符。相关研究显示与LOPD相比，EOPD的病理特征是黑质多巴胺神经元失丢和神经胶质细胞增生，而未发现路易小体沉积，EOPD对多巴制剂治疗反应良好，但比LOPD易较早出现由多巴制剂引起的症状波动和异动，故需严格掌握多巴制剂的使用及剂量[2-3]。

本组患者中8例进行了脑多巴转运体PET显像检查，1例起病对侧壳核后部DAT降低，7例双侧壳核后部DAT降低，且其中4例起病对侧DAT降低更为明显。其原因为EOPD患者的黑质在病理上受损不对称，起病肢体对侧的黑质纹状体通路损害明显重于起病肢体同侧。有研究发现，EOPD患者起病同侧基底节区DAT显著高于起病对侧，以壳核最为显著，表明EOPD患者基底节区DAT损害程度存在明显不对称性，起病肢体对侧的基底节区受损程度明显比另一侧重，这与其临床表现和病理特点相一致[4]。研究亦发现，PD患者起病对侧与起病同侧尾状核区的DAT无统计学差异，而起病对侧的壳核区DAT则显著低于同侧；PD患者整个病程中壳核后部DAT减少最为显著[4-6]。这是因为壳核后部主要接受黑质腹外侧部的投射，而黑质腹外侧部在病理上是PD受损最严重的区域。比较EOPD和LOPD多巴胺功能差别的分子影像研究结果并不一致，有些研究认为EOPD与LOPD的多巴胺功能改变并无统计学差异[5]，另有研究则显示与LOPD中壳核和尾状核多巴胺功能受损较一致相比，EOPD中壳核多巴胺功能受损更为明显[6]。本组患者均以壳核后部DAT减低为主，仅1例起病对侧的尾状核DAT较同侧减低。支持EOPD纹状体区域多巴胺功能受损不均衡的理论。

由基因突变致病的PD占PD的10%～15%，常染色体隐性遗传的EOPD多与parkin、PINK1和 DJ-13个基因突变有关，其中parkin是最常见的致病基因[7]。研究结果显示，45岁之前起病的家族性EOPD患者50%携带parkin基因突变，而散发的EOPD仅有10%～20%携带parkin基因突变[8]。其突变类型包括引起氨基酸改变的错义突变、引起蛋白翻译提前终止的无义突变以及外显子的重排突变(分为外显子缺失和重复)，这些突变类型的出现形式可不相同，包括纯合突变、杂合突变和复合杂合突变。PINK1基因在EOPD患者中突变率仅次于parkin基因，PINK1基因在白种人EOPD中的突变率为2%～4%，在亚洲人群中则为4%～9%，主要为点突变[9]。本组中患者3 parkin基因发生了重排突变(外显子3、4缺失)，同时其PINK1基因的外显子1还发生了重复突变，提示患者的发病与parkin基因和PINK1基因大片段变异有关。患者8的parkin基因外显子4出现了纯合突变，也提示该基因突变可能与致病相关。此外，除3例患者未发现任何基因突变外，有3例均发现parkin基因外显子3或4的杂合突变，还有患者出现PINK1基因的外显子1、4、5、8的杂合变异。有研究认为parkin基因(包括PINK1和DJ-1基因)的杂合突变与PD的发病有一定关联[10]，PET扫描研究发现parkin基因杂合突变携带者的纹状体区对F-DOPA的平均摄取率降低，表明单一的parkin基因杂合突变可能通过增加易感性而影响PD的发病[11]。DJ-1基因突变频率较低，但在家族性及散发性EOPD中均已检测到该基因突变[12]。本组患者中有2例发现DJ-1基因外显子1位于UTR-5′区域2处碱基变异和一处纯合突变(SNP)，其临床意义尚不明确。

患者3 parkin基因外显子3和外显子4缺失，外显子5为0.5倍缺失，PINK1基因外显子1为1.5倍重复；患者3之母parkin基因外显子2、外显子3和外显子4为0.5倍缺失；患者3之父parkin基因外显子3和外显子4为0.5倍缺失；纵坐标：信号强度(与剂量呈正比)，横坐标：PCR扩增后的外显子片段大小(bp) 图2 患者3(女，29岁起病)及其父母的基因大片段剂量变异检测(MLPA)结果

综上所述，EOPD患者发病年龄小于50岁，除具有运动迟缓、静止性震颤及肌张力增高等临床表现外，还常常伴有足部肌张力障碍、皮质脊髓束受累、症状有日间波动性、非运动症状少等独特的临床特征。EOPD患者纹状体多巴胺功能受损并不均衡，以起病侧的对侧基底节区及壳核后部受损更为明显。常染色体隐性遗传的EOPD与parkin、PINK1和 DJ-1基因突变相关，其中parkin基因是最常见的致病基因。

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The clinical, DAT PET scan and genetic characteristics of early-onset Parkinson’s disease

MAOWei*,XUErhe,ZHANGHui,CHENBiao.

*DepartmentofNeurology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China

MAO Wei, Email: mmaowei729@qq.com

Objective To investigate the clinical characteristics, changes of dopamine function and genetic mutation in patients with early-onset Parkinson’s disease(EOPD), defined as parkinsonism starting before age 50 years.Methods Clinical data,11C-CFT DAT PET scan and genetic mutation of 10 sporadic EOPD patients were analyzed retrospectively.The average age of onset was (31.4±8.0) years old.The average disease duration was (3.0±0.8) years.Results All of the patients had rigidity and bradykinesia, 6 patients with resting tremor, 5 patients with foot dystonia, 4 patients with hyperactive tendon reflex, 4 patients with diurnal fluctuation of the symptoms, 3 patients with depression, and remarkable effect of levodopa were found in 9 patients.11C-CFT DAT PET imaging was performed in 8 patients.There was a significant reduction of [11C] CFT uptake in posterior of putamen.The reductions occurred on both the contralateral and ipsilateral side in 7 patients, localized predominantly on the contralateral in 4 patients.One patient showed a significant decrease in the contralateral posterior of putamen.In case 3, the deletion mutation was found in exon 3 and exon 4 of parkin gene, exon 4 of PINK1 gene presented a repeat mutation.Homozygous mutations occurred in exon 4 of parkin gene in case 8.Heterozygous mutations occurred in exon 3 or 4 of parkin gene in 3 patients.Conclusions EOPD has some unique clinical features and changes of dopamine function in striatum.Mutations in parkin gene and PINK1 gene are related to the pathogenesis of EOPD.

Parkinson’s disease; DAT PET scan; parkin gene; PINK1 gene

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-002

100053 首都医科大学宣武医院神经内科

毛薇，Email：mmaowei729@qq.com

R742.5

A

1006-2963(2017)01-0002-05