基因导向个体化医疗中的伦理问题研究

王晓敏，刘星

基因导向个体化医疗中的伦理问题研究

王晓敏，刘星

我国的精准医学计划正如火如荼的进行，基因导向个体化医疗是精准医学发展的基础，这种医疗模式的创新极大的推动了医学的发展和促进了人们的健康，与此同时，也对传统的疾病观、风险与受益评估、医疗资源的分配公正、知情同意与自主性、信息安全与隐私保护提出了挑战，个体化医疗中的伦理问题的研究将助力精准医学在我国科学并合乎伦理的创新发展。

基因；个体化医疗；伦理问题

刘星，中南大学公共管理学院、中南大学医学伦理学研究中心讲师。

20世纪90年代，美国报界刊登了题为“依据个体基因型确定药物类别和药物剂量”的报道，率先宣布了个体化用药新时代的到来。2011年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）提出精准医学的理念，并于2015年正式启动精准医学计划，2015年3月，我国科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，提出了中国精准医疗计划，2016年6月，科技部发布国家重点研发计划“精准医学研究”，如今，精准医学正在我国如火如荼的开展。

个体化医疗（Personalized Genomic Medicine，PGM），主要目标是基于个体基因、环境和生活方式对健康影响的研究，制定个体医学治疗的最佳方案，从而减少无效治疗或过度治疗，提高疾病治愈率和患者生存率。需要厘清的是，个体化医疗，需要基于个体基因或遗传信息，从基因组成或表达差异方面把握治疗效果或毒副作用等应答反应，从而对每个患者进行个体化治疗的医疗模式，精准医学就是基于个体化医学而发展的。

个体化医疗给予现代医学的影响是巨大和深远的，首先，对疾病观的改变，疾病诊断和治疗从疾病表征出现后的事后诊治，转变成了疾病表征出现前的预测性治疗或防治，个体化医疗将带来人们生活方式和生活理念的改变，可显著提高人们对自身健康和疾病预防的自主意识；其次，由于疾病表征不仅仅取决于基因或遗传，也可能被个体生活方式和生存环境所影响，因此由不确定性所带来的风险、个体的自主和医疗资源的公正分配挑战等。在技术远不足以让人高枕无忧的水平下，个体化医疗可能带来的伦理问题亟需进行伦理分析并引起社会的重视。

一、对疾病观的挑战

个体化医疗之所以具有强大的生命力和社会价值，在当前社会如此炙手可热，符合社会和伦理价值取向是其主要原因。个体化被用来形容当事人将拥有更多的，而不仅仅是被动的医疗选择。将制定医疗服务计划的权利交付给个人，而不是官僚主义和职业医生。对一些人来说，个体化意味着完整的个人、完整的生命和完整的体系，个人在医疗服务中被作为完整的人来看待，每个人的特性都得到认识和尊重[1]（P118）。这种思维模式与当前医学模式存在很大差异，它不再把人作为可被还原的特定疾病的器官载体，而是作为一个完整的人，体现了个体自我价值和生命权利的觉醒，是人们认识医学和生命历程中的重大进步。

把特定疾病还原为致病源的器官靶部位，从而试图根源治愈的还原论途径，一直是西方医学发展的理念和方法，现代西方医学诊断一直致力于结果的诊断而非致病源的防治就是最好的证明，当然，这是对自然规律简单性信念发展起来的科学方法论的直接传承。这种还原论方法是一种单向的一对一的线性还原，它把由众多因素共同作用后的结果作为改变整体系统状况的核心要素，通过单纯地针对结果的治疗，试图根源性地治愈疾病或改善整体状态，也即还原主义试图从部分的特性推导并改变整体的特性。还原论的分析和解决问题的方法，适用于相对简单的无机系统。随着对自然界认识的深化，人们逐渐认识到对于人体这样的有机系统来说，还原论方法是不适用的。例如，神经衰弱不能简单地作为一种慢性的、功能性的神经系统疾病，通过抗神经衰弱的药物治疗，而应把其作为个体社会生活的结果，它反应的是个体的心理生活和社会关系问题[2]（P3）。当然，其他很多疾病也是不可简单还原的，例如糖尿病，简单依靠降血糖药物是无法根治的，还有抑郁、肿瘤，等等。

从还原性方法向非还原性方法的过渡，重视非线性的复杂涌现关系，是个体化医疗的重要哲学基础。这也是复杂性科学在医学领域引发的科学观念和思维方式变革的突出表现。复杂性科学使传统的线性、确定性、有序的观念向非线性、不确定性和无序的领域转化，极大地推动了医学研究的进步。例如，个体化医疗并非单纯依赖基因组或遗传信息，个体基因或遗产信息只是个体化医疗的核心脉络，以及疾病可能出现的主要的内在因素，个体生存环境、生活方式等外界因素也是必须慎重对待的。因此，个体化医疗的非线性涌现，是一种由许多因素共同作用后的交叉系统涌现的实现，比如基因或遗传因素、心理因素、环境因素甚至社会关系等，它本质上反映的是一种多对多的非线性的复杂系统关系，把握住了生命系统与环境之间输入与输出、系统不断更新变化的真实生命状态。其实，复杂性科学的这种整体性理论方法，与中国本土医学的整体理念不谋而合，例如中医理论中的脏腑气血津液辨证、三焦辩证、辩证施治，以及因病而治或因人而治等理念，就是对人体基本生理病理现象进行整体把握的观念。当然这种疾病治疗和认识的经验积累，仍需要科学化的过程，随着现代医学对中医方法体系认识的深入，中医学理论和辩证方法可能成为人体疾病精准治疗的主流意识形态。

然而，相对于精准医学所追求的“精准理念”来说，在我们远没有把握好人体整体状态的前提下，精准地掌握疾病发生发展过程中的某个或某些环节，只能在提高疾病治疗的有效度，距离“精准”仍差之千里。同时，在当前整个社会兴起精准医学的情境中，在“精准医学”理念甚嚣尘上并逐渐占据医学发展主流意识形态的今天，正确认识精准医学的机遇和挑战，科学理解当前医学方法和技术水平对精准医学的限制，避免医学领域进入误区并合理把握现代医学发展的主流脉络是至关重要的。

二、风险与受益评估

目前，药物临床试验大都是通过对大群体进行概率性统计分析进行的，药物的安全性和有效性是一种概率性的统计结果，也即药物是基于临床研究中对大多数人有效的证明，而非对所有的特定病人真实有效，可以认为临床疾病的治疗是在进行药物对抗不确定性致病因素的一种尝试，是一种试错法。个体化医疗将根据个体基因组学信息、结合病人的生存环境和生活方式，提高用药准确度并减少药物不良反应，提供安全有效、合理的最优给药方案，更准确地为病人进行疾病诊断，从而实现真正的个体化用药。然而，需要强调的是，这里的个体化用药也只限于单基因疾病，对于多基因作用的疾病而言，利用基因组信息预测疾病出现的水平是非常值得怀疑的。例如，最常见的多基因疾病肿瘤，是由多因素、多基因和信号通路网络调控共同作用的结果，以往大多集中在单个基因或蛋白的干预可能是无法发挥作用的，获得的知识也非常有限。同时，从现行的医疗水平看，个体化医疗的这种承诺似乎更多地处于理论层面，其复杂性和现实性是无法规避的客观问题[3]（P1553-1554）。

当前，我国基因和分子诊断的研发和临床服务仍处于一种探索阶段，无序的市场、商业化的竞争严重威胁着健康领域的发展。在社会公众甚至医学领域对个体化医疗仍普遍存在片面理解，在我国医疗服务体系尚不完善、缺乏推动个体化医疗理念和基本技术的情境中，如果仍把遗传检测和分子诊断作为片面理解的精准医疗，仍保持医学领域为精准医疗全军备战的紧急状态，那么势必会导致较大的负面效应和健康风险。例如，很多医药公司和医疗卫生服务机构开始启动基因检测服务，试图反馈给顾客有关基因疾病的风险信息，岂不知这种反馈导致的个体对未来疾病的干预和预防本身，可能导致更高的风险、极大地威胁着自身健康，一方面由于技术本身的限制，另一方面也由于疾病表征出现的基因、环境等多种因素共同作用的复杂的非线性关系，这种关系无法通过简单的基因测序全部显现。

由于人们对疾病认知以及医学科技发展的阶段性局限，个体化医学目前仍处于不断探索和发展阶段，它对健康领域的发展仍具双重作用。在基因检测缺乏市场监管的情况下，我们需要把握机遇并审时度势，合理处理健康与发展的关系。从个体层面讲，基因检测的个体化医疗可能带来的风险与受益，需要首先进行合理的评估，技术的可能性与疾病表征的现实性应成为重要指标。从整体层面讲，个体化医疗不仅需要前期的基因或遗传信息检测，也需要个体生活习惯、生活方式和环境等有关的健康大数据信息。这种巨大的成本投入与无法预期的受益回报，可能导致社会资本发生不利倾斜，普通疾病投入减少，社会医疗体系负担增加。社会整体医疗资本的有效受益以及医疗公正，应是个体化医疗社会层面风险与受益评估的首要参考指标。

三、医疗资源的分配公正

社会公正本质上是属于一种价值现象，是一个与利益分配、制度安排联系在一起的价值问题，也是与一定的文化传统密切联系在一起的价值观念问题[4]（P111-112）。通常来说，公正关系到社会稀有资源的分配。公正原则指合理地分配风险和收益，尤其在资源短缺的情况下。

事实上，基因组学并不提供个体化药物，它只能根据不同患病群体对不同药物的反应情况，对拥有类似基因型的人群进行药物功效分类，从而进行群体水平的用药指导。在整体层面上，这将可能导致严重的医疗资源分配的不公正问题。发达国家将可能致力于高昂的有特效的基因专利药物，而不发达国家的普通民众承担得起的便宜药物可能被摒弃，这一方面加剧了贫富群体之间医疗资源分配的不公正问题，另一方面可能刺激医药公司投资具有最大市场价值的基因专利药物，普通民众的药物需求将被忽视，导致其健康需求权利无法实现[1]（P119）。发达国家可能是个体化医疗的最大受益者，而个体化医疗的负担则可能由不发达国家来负担，这种全球性的负担和受益的失衡，如果不能够进行伦理规约，必然会导致增加更加深刻的社会矛盾。

个体化医疗可能导致的不公正问题主要表现在三个方面，一方面是投资与回报的公正性问题。个体化医疗的实现不仅需要基因或遗传检测信息，可穿戴设备提供的个人生活方式、生活环境等数据也是必须的，并且这些数据的输入与输出所需提供和显示的是一个动态的数据变动过程。这就可能造成消费者群体在前期投入大量的时间、资金甚至是精力，以保证个体基因数据的可预测效力，而个体疾病表征的准确预测却可能无法实现。

另一方面是社会成员差异导致的不公正问题。社会成员具有先天的自然生理、地域以及经济方面的不同程度的差别，即使个体化医疗可以准确预测，也并不能在所有社会成员之间普遍可及。在医疗保险无法覆盖个体化医疗相关费用前，它必须首先由个人承担，但并不是所有人都能承担如此高昂的费用。即便医疗保险可以覆盖个体化医疗的相关费用，必须论证的一个问题是，高昂的个体化医疗费用的，报销的比例如何合理界定才不至于过分增加社会基本医疗保险重担，保障普通民众的基本健康需求，个体化医疗需要在社会基本医疗得到满足这一基本的公正前提下实现，而我国目前基本医疗的实际覆盖面和支付比例还有些偏低，这就要求政府部门综合考虑我国的政治、经济、文化特色制定符合社会成员价值取向的个体化医疗的医疗资源分配的实质公正和程序公正体系。

最后，研究成果的公平分配问题。个体化医疗基于拥有类似基因群体的药物敏感性反应，从而对不同群体基因型进行相应归类。这里的问题是，是否所有参与研究的人员都可自由使用研究成果，由谁来掌控研究成果的可及性？研究成果如何在不同个体之间公平分配，如何在不同代际之间共享？

四、知情同意与自主性

贝尔蒙报告中公认的同意过程应包括三个因素：信息，理解，及自愿。由于基因信息的特殊性和复杂性，个体化医疗中的知情同意的性质和定义都可能需要重新定义。

首先，知情同意的信度和效度问题。传统的知情同意是个体在进行治疗或参加研究前的事前同意，分为知情同意的过程和知情同意书文本的签署两个阶段。个体通过与临床工作者和知情同意书文本的解读充分的了解个体化医疗信息后，自由的做出临床决策。目前大多数的基因技术还处于临床研究阶段，安全性和有效性有待验证，我国国家卫生和计划生育委员会2016年10月发布的“涉及人的生物医学研究伦理审查办法”中规定生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的，经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书，但是并未写明是否还需要再次进行知情同意；此外，由于基因本身的独特性和复杂性，临床研究工作者可能事先也不完全清楚基因诊疗过程中可能发生的严重不良反应、可能涉及到家族敏感信息的结果以及基因信息进一步的用途，那么这就使得传统的知情同意无法有效的实施。这种信息不对称将不只存在于临床工作者和个体之间，还会涉及到政府部门、伦理委员会、医药公司、保险公司、社会公众等。对于单基因疾病，理论上而言，拥有类似基因的群体的疾病表征大概相同，假如其生活方式和生存环境等外部因素一样的话。对于参与测验的群体来说，由于贡献相同，每个人的知情同意权都应是均等的。然而，当由于微小原因导致的个体疾病表征出现时，普遍性的信息告知就是值得商榷的问题了[5]（P196-198）。信息告知与否以及告知的程度如何，不仅取决于信息主体自主权利被影响的程度，更与信息的客观真实性紧密相关，而医务人员对基因检测结果的准确理解和把握占据了绝对的主导地位。对于多基因疾病来说，利用基因组信息预测疾病出现的水平本身就是值得怀疑的，因此，真正的知情同意是无法实现的，信息的告知只会加重个人心理负担,侵蚀个体生活自主性。

第二，个体自主和家庭自主问题。基因信息与其他信息不同，它可能不仅仅属于个人所有，还属于其所在家族。我们知道，很多遗传疾病是家族性的，当个人参与基因检测以及基因检测的结果被应用时，这些样本信息可能伴随着被暴露的风险从而危及无辜的他人权益，那么如何在个人权利及其家庭成员之间进行合理权衡？两者知情同意的范围以及自主权力如何划分和界定？这也是个体化医疗利益相关者更多地关注生物样本、基因诊断领域中的问题的主要原因[6]（P6）。基因信息牵涉到了家族中复杂多样的选择问题，即使在临床决策时，个人的自主选择可能优先于其家族，比如通过基因突变检测发现较高患癌风险，从而做出相应医疗选择、降低癌症风险等。然而，在类似基因等遗传信息的揭示和保护方面，个体知情同意和自主权应与其家族紧密相关。因此，从遗传信息保护的角度看，个人在选择基因检测时，其自主权利是应该得到限制的，基因信息的二次利用也并不仅仅涉及个体的知情同意，而应该取决于整个家族。假如我们的选择危及公共健康或可能伤害他人，那么他人就可以正当地限制我们行使自主权[7]（P66）。

我国深受传统的儒家文化影响，家庭是社会生活的基本单位，涉及到遗传性疾病时，尊重并可以获得家族的认可是至关重要的，虽然家族成员的意见可能不一致，或者家族的意愿未必能够代表个体的利益诉求，那么如何权衡个体自主和家庭自主是一个需要深入探讨的理论和现实问题。

五、信息安全与隐私保护

个体化医疗涉及两个重要领域，即个体基因信息，以及有关其生活方式、生存环境和各项生理指标等的大数据信息。基因检测能够为个体提供基因对于某些疾病的易感性，从而促使其调整生活方式，改变生活习惯和环境，对自己的健康状况起到警示作用。这些大量的个体信息不管从采集、保存和使用方面都不同程度地造成泄露，从而使得人们的自主权遭到侵犯。

首先，基因标本和信息的采集和保存，目前技术水平下，基因检测基础上的疾病预测并不能真正使公众受益。我们知道，基因易感性并不等同于致病基因。即使发现了致病基因，也不一定会发病，其他诸多环境因素同时会影响着疾病的发展，比如辐射、化学、污染和生活习惯等特殊的内外部环境因素作用，都有可能诱发或影响疾病的发生。但另一方面，对于任何一个理智的人来说，任何危及健康的因素或可能性都不会轻易被忽视，正是这种健康安全意识让很多人处于危机之中。目前很多生物技术公司向公众承诺提供多种重大疾病的基因检测服务，比如老年痴呆症、乳腺癌、直肠癌等等。其实，大多数公众关注的大多数重大疾病都是多基因疾病和环境因素的综合作用，疾病发病机理都是非常复杂、难以预测的。不仅如此，大量基因数据信息的揭示还可能让他们处于隐私信息被暴露的风险之中，比如基因歧视等。

随着越来越多的个人参与到个体化医疗中来，有关个体基因、生理指标、生活方式等方面的海量信息不断以样本库的形式库存起来，个人信息安全和隐私保护的问题愈发变得严重起来。大数据医疗时代，通过技术方法确保信息安全和个体隐私是不可行的，个体信息的全面收集和交叉检索应用，很容易突破安全和隐私的技术设置而追溯到个人，从而使隐私保护遭受严重挑战[8]（P189-190）。所以，基因检测样本和个体其他数据一旦被获得和存储，信息的安全和隐私保护问题就是不可避免的。

最后，基因标本和信息的数据共享，精准医学时代将以前瞻性的大型队列研究为主,通过基因标本和信息的数据共享为手段指导临床决策，人群众多数据庞大持续时间长，大规模的基因标本库建设和医疗大数据建设提高了信息的可及性的同时，个人隐私的保护和基因信息的充分利用之间如何平衡至关重要？基因数据共享的制度和机制的建立，基因数据被挖掘、整合、分析、再利用的匿名处理、权限设置和责任分担，将有助于各个利益相关方，将基因数据用于正当的医学用途，防止基因信息的过度商业化利用。

个体化医疗是一个跨学科的、涉及到多个领域的新的医疗模式，它由简单的单向线性还原转变为非线性的复杂涌现模式，真实反应了生命系统的复杂状态。它以个体基因或遗传信息为主脉和内因，重视个体生活方式、生存环境以及各项动态生理指标，正确把握了疾病发生机理的多因素动态过程，是人们认识自我、认识和发展医学的重要进展。个体化医疗的愿景是善的，它试图突破传统“普适性医疗”在疾病诊治中的不确定性，从个体基因的角度准确把握疾病发生的机理，从而促使人们改变生活方式和生活理念，把对疾病的事后诊治转变为事前预防，是人们在健康认知上的巨大进步。

然而由于技术水平的限制和生命系统本身的复杂性，个体化医疗在当前阶段并不能真正为公众带来福利。基因检测预知疾病发生的不确定性，可

能导致了更高的风险。因而前期的风险评估是必须进行的，在可能危及健康的问题上，相信无人持轻视态度。这里的关键问题是，个体对待自我健康及相关信息如何慎重，对于可预知的风险可能都是不足够的。个体基因信息、生活方式以及各项生理指标等数据建构起的数据库样本的存放、共享和利用，都可能危及个体自我权益。因此，完善的伦理审查和法律监督体系的建设必不可少，一方面坚持伦理审查的独立性和公正性，合理坚守各项伦理原则，保障个体权利得到最大化满足；另一方面建构基因检测的准入标准与伦理监管体系，促进样本数据的安全存储和共享。个体化医疗的伦理问题，不仅需要伦理规范的建设和规制，更需要发挥包括政府、科研机构、伦理学家和公众等的共同作用。

[1]尼古拉斯·罗斯.个体化医疗：一种新医疗范式的承诺、问题和危险[J].北京大学学报（哲学社会科学版），2011（6）.

[2]凯博文.苦痛和疾病的社会根源—现代中国的抑郁、神经衰弱和病痛[M].郭金华，译.上海：上海三联书店，2008.

[3]Wald，N.J，Morries，J.K.Personalized medicine：hoprorhype[J].EuropeanHeartJournal，2012，33(13).

[4]马俊峰.等社会公正与制度创新[M].北京：中国人民大学出版社，2013.

[5]EricGuedj,etal.Predictivemedicine∶towards a multi-parametric imaging for a personal riskstratification[J].EurJNuclMedMol Imaging,2017(44).

[6]Sebastian Schleidgen and Georg Markmann, Refocusing the ethical discourse on personalized medicine∶aqualitativeinterviewstudywith stakeholders in the German healthcare system[J]. BMC Medical Ethics,2013,14(20).

[7]汤姆·比彻姆，詹姆士·邱卓思.生命医学伦理原则[M].李伦，等译.北京：北京大学出版社，2014.

[8]埃里克·托普.颠覆医疗——大数据时代的个人健康革命[M].张南、魏巍、何雨师，等译.北京：电子工业出版社，2014.

王晓敏，中南大学湘雅三医院临床药理中心、中南大学医学伦理学研究中心讲师；

中南大学湘雅三医院“新湘雅人才工程”（JY201619）