涉及儿童临床科研的知情同意

周吉银，徐剑铖，刘 丹，曾圣雅

(1 陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陆军军医大学第二附属医院，重庆 400037)

涉及儿童临床科研的知情同意

周吉银1，徐剑铖2*，刘 丹1，曾圣雅1

(1 陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陆军军医大学第二附属医院，重庆 400037)

目的概述国内作为弱势群体之一的儿童受试者在参加临床科研的知情同意中存在的问题及对策，为儿童临床科研知情同意的伦理审查提供参考。方法查阅国内有关儿童参加临床科研的知情同意的文献并综合分析。结果针对儿童特有的生理和心理认知特点，阐述了儿童参加临床科研的合理性和选择的时机；着重概述了知情同意过程中存在选择性告知等告知信息不充分、口头承认、主管医生谈知情、知情同意书过长或过短等问题，以及知情同意书存在过于专业化、诱导性语言、未描述潜在风险等告知信息不全的问题。根据知情同意中存在的问题针对性地提出解决对策。结论儿童参加临床科研的知情同意需遵循一般伦理原则，兼顾儿童特点和尊重儿童自身的意愿，避免不必要的伤害。

儿童临床科研；知情同意；选择性告知；伦理审查

任何以儿童为受试者进行的非药物临床试验、非医疗器械临床试验的临床研究称为儿童临床科研，其目的包括确定诊断、治疗方法的有效性和安全性。知情同意是指在对受试者开展临床研究之前，让受试者了解研究过程，获取受试者理解，是受试者自由表达愿意参加研究的过程。知情同意包括告知知情同意过程和签署知情同意书[1]。儿童作为弱势群体参与临床科研是社会颇具争议的话题，儿童尚无足够的智力、能力等来应对研究中可能发生的不利事件和保护自身利益[2]。儿童作为临床科研受试者更敏感、更易受伤害，因此一直以来大部分临床科研的受试者纳入标准都不包括儿童，大部分新技术、新业务由于没有儿童临床科研的信息，只有采用成年人的临床科研结果。儿童的体重与体表面积、解剖生理、功能代谢、肝肾清除率等方面都有别于成年人，儿童药效学与药动学伴随年龄变化、身体发育而发生改变，随之影响药效和药物在体内分布[3]。成年人临床科研的结果无法直接套用于儿童，儿童并非成年人的简单“缩小版”，新技术和新业务不能简单地利用成年人信息做“减法”用于儿童，但儿童理应享有最佳健康。这使得儿童临床科研相对于成年人有其独特性，开展涉及儿童的临床科研是临床研究不可避免的重要部分，从而格外注重涉及儿童临床科研的知情同意。

我国由于缺乏足够的儿童临床疗效和安全性数据，用药现状堪忧，儿童超说明书用药发生率很高[4]。因此，我国迫切需要开展更多以儿童为受试者的临床科研，通过获得儿童的临床科研数据以改善儿童用药和提供新技术、新业务。此外，在提供儿童临床科研知情同意的信息时，应重点考虑儿童有别于成年人的药理和药效特点，并充分关注儿童可能会出现在成年人研究中未曾发现或少见的严重不良反应。

1 伦理原则

2013年版《赫尔辛基宣言》明确提出：“个人以受试者身份参与医学研究必须是自愿的。尽管与家人或社区负责人进行商议可能是恰当的，但是除非有知情同意能力的个人自由地表达同意，不然他就不应被招募进入研究项目。”优先选择儿童直接受益且不高于最小风险的研究项目是各国伦理规范和国际指南的基本原则，这主要涉及受试人群选择的合理性和最小风险评估两方面。我国儿童临床科研的知情同意获得的主体是儿童受试者的父母/法定监护人，兼顾儿童自身的意愿。

1.1 选择儿童受试者的合理性

美国联邦法典规定，由风险受益的评估结果决定儿童可否参与临床科研。我国尚未有专门针对儿童参与临床科研的指导原则，因此可借鉴国外先进经验，在此基础上规定我国儿童参与临床科研的限制性条件。研究者开展儿童临床科研，其研究目的应满足：①临床科研针对的疾病或健康问题是儿童特有的，若以其他人群替代，则不能很好地开展研究；②临床科研目的在于获得具有儿童特殊性的健康知识，且儿童能从中直接受益。以遗传病研究为例，尽管儿童能从中受益，但在受试者的选择上，选择成年人和儿童均是可行的，儿童就不应被纳入受试人群。此外，伦理委员会必须评估研究是否是已证实的假设。无论是伦理委员会还是研究者，应避免纳入儿童参与重复类似的研究。

1.2 儿童受试者选择的时机

鉴于儿童的特殊性，须最大限度降低已知的伤害。在动物中获得足够多的安全性研究数据后，按照成年人、大龄儿童、低龄儿童和婴幼儿的风险依次降低的顺序开展研究[5]。在以下2种特殊情况下，方允许直接以儿童为受试者：①影响婴儿的神经母细胞瘤或血友病等儿童特发性疾病；②针对威胁儿童生命的研究。广义的儿童疾病或健康问题不可简单等同于所选年龄段儿童的疾病或健康问题。可见，选择儿童开展临床科研时，除非对纳入儿童的年龄经科学测算有明确要求，一般从年龄、成熟度、心理等方面考虑优先选择大龄儿童[6]。

1.3 最小风险评估

最小风险是指研究中预期发生的伤害或不适的概率与严重性，不超过人群在日常生活中或常规生理或心理检查中所出现的概率与严重性。儿童的最小风险评估，还包括社会/父母所能接受的日常生活风险标准。目前，对儿童最小风险的评估主要还是以基于对潜在受试儿童的年龄和健康状况的主观、经验性的判定为主，包括儿童的特殊性及对伤害的弱耐受性，伤害或不适的严重性，发生的时间、概率、持续时间、公平性，隐私保护不善的伤害和风险最小化的措施等[7]。

临床科研入选儿童应具有合理性：①研究风险没有超过最小风险且儿童直接受益，或研究风险没有超过最小风险且儿童没有直接受益，但研究产生该儿童受试人群疾病的健康信息，未来预期可能从研究中受益；②研究风险略大于最小风险，但儿童直接受益，且研究风险与儿童受益平衡，受益至少与可替代的医疗相当；③儿童无直接受益，未来预期能从研究中受益，且研究风险略大于最小风险，但风险不可超过太多，研究风险需相当于儿童正接受或即将接受的医疗。同一项干预措施给不同年龄段儿童带来不一样的风险，如心电图检查对大龄儿童的风险低于最小风险；但对低龄儿童和婴幼儿而言，由于需服用的镇静药物增加其风险，因此，心电图检查对其的风险可能大于其最小风险。

2 儿童受试者的特殊性

伴随生长发育、学习和经验积累，儿童认知水平也不断发展[8]。因此，虽然从法律层面来说，儿童参加临床科研的知情同意主体是其父母/法定监护人，但也应通过动态评估儿童的认知能力来开展儿童的知情同意。儿童的身心特点决定研究方案应由具备儿童临床科研经验的研究者精心设计，遵从风险和不适、痛苦最小化的原则[9]。

我国《民法通则》规定[10]：“10周岁以上的未成年人是限制民事行为能力人，可以进行与其年龄、智力相适应的民事活动；其他民事活动由其法定代理人(父母/法定监护人)代理，或者征得其父母/法定监护人同意。”我国临床科研实践默认学龄儿童(大于6周岁)都应征求儿童本人的意见，这与大部分制药外企医学部的意见相同。《民法通则》规定：“16周岁以上不满18周岁的公民，以自己的劳动收入为主要生活来源的，视为完全民事行为能力人。”因此，在我国16周岁以上不满18周岁的受试者本人签署的知情同意书就具有法律效力，但从伦理层面来说，如果在他们参与临床科研时，出现不希望父母/法定监护人知情的情况，研究者在尊重受试者意愿为主的前提下，应劝导让其父母/法定监护人知情。

2.1 生理特征

广义的儿童即未成年人，分早产儿、新生儿、婴幼儿、儿童、青少年多个阶段[11-12]。不同年龄段儿童具有不同的生理特点，相对于成年人，同一治疗方法用于不同年龄段儿童时，因机体代谢在不同年龄段儿童中具有多态性，疼痛、不适等不良反应发生率与强度亦会有所不同，且明显高于成年人。低龄儿童对不良反应的耐受力要低于大龄儿童，年龄较大的儿童相对更有能力承受风险。

2.2 心理认知特征

不同阶段儿童的心理呈现不同的特征。儿童在参与临床科研的过程中，面对陌生环境和研究者，往往容易产生恐惧的心理，特别是当研究需采用采血等侵入性样本收集法时，儿童易受到惊吓。儿童的心智尚未成熟，即使其参与的临床科研被认为是低于最小风险且能直接受益的，但其仍不可避免地会以“哭闹”等形式表达其非理性的“故意的反对”。这又是获取儿童的“赞同”需要关注的。

儿童的心理认知因素较为复杂，不同年龄段儿童有不同的心理认知发育水平，其对治疗措施和研究程序的感受也有别于成年人。成年人身上可轻易完成的一些操作，却很难在儿童身上完成，如多次服药、多次静脉采血等。儿童可能都无法接受研究过程带来的不适、疼痛、对血的恐惧和被侵害的感觉[5]。可见，对儿童知情同意时，应将这些对成年人来说看似微不足道的操作的相关信息，详细、充分地告知儿童及其父母/法定监护人。年龄和教育年限影响儿童的认知水平，不同年龄段儿童对知情同意书信息的理解能力相差很大，如3岁以下儿童无法正确理解研究者或儿童父母/法定监护人口头解释的内容，4～6岁的学龄前儿童较难独立阅读知情同意书文字内容，7～10岁儿童的理解能力要好一些，10岁以上儿童较易理解相对复杂的知情同意书文字内容。不同年龄段儿童对知情同意书理解能力有差异，且儿童很难“充分理解”知情同意书信息，因此要充分考虑纳入儿童年龄特点及其理解能力，使对应年龄段儿童尽量充分理解知情同意书信息。

3 儿童知情的特殊性

知情同意是指人类研究受试者享有知情同意权，研究者必须取得受试者知情同意才可开展研究，即研究者必须真实充分地向受试者说明有关人体研究的情况，如果受试者本人不能行使知情同意权，则必须取得与受试者没有利益和情感冲突的法定监护人或其他有合法资格者的代理知情同意[13]。作为保护儿童权益重要措施的知情同意和知情同意书，除成年人相同内容外，在遵从一般医学伦理学原则基础上，还应考虑儿童特点来知情同意。

3.1 政策法规指导原则的要求

2013年版《赫尔辛基宣言》指出：“对无行为能力的潜在受试者，医生必须取得其合法授权代表的知情同意。当一个无行为能力的潜在受试者能够赞同参与研究的决定时，除了获得合法授权代表的同意外，医生必须获得其本人的同意。应该尊重无行为能力受试者不赞同的意见。”《人体生物医学研究国际伦理指南》规定“在进行涉及儿童的研究之前，研究者必须确保：每位儿童的父母/法定监护人给予了许可；已获得每位儿童在其能力范围内所给予的同意(赞成)；儿童拒绝参加或拒绝继续参加研究将得到尊重”[14]。这些规范性文件都强调儿童参加临床科研，其父母/法定监护人必须签署知情同意书，研究者要在儿童能理解的范畴内告知知情同意信息，也充分尊重儿童自身的意愿，包括研究期间中止和退出的意愿，特别是对于不可能使儿童受益的研究。

3.2 告知与知情

作为知情的前提和基础，充分告知是知情同意过程的首要和关键部分。医患信息不对称导致儿童及其父母/法定监护人易将医生推荐的药物或治疗方法误认为是最佳/唯一选择。可见，研究者须详细明确地解释研究目的、假设、方案、可能的风险等信息，允许儿童及其父母/法定监护人有足够、充分的考虑时间和空间。儿童比成年人更易受父母、医护人员、环境等外部因素的影响，应在温馨舒适的环境以舒缓儿童的紧张情绪，除了向其父母/法定监护人全面告知儿童参加临床科研可能的风险受益，还应与儿童充分沟通交流，鼓励儿童表达自己的意愿，确保是真正自愿地参加临床科研。研究者不允许从语言和行为上给儿童任何的暗示、引导甚至压力，否则视为无效的知情同意书。

3.3 知情同意的签署

作为儿童的法定代理人，儿童父母或法定监护人应以受试者不可替代性、最大利益、最小损害的最佳利益为标准，判断儿童是否参加研究。一般而言，当研究风险不大于最小风险或略大于最小风险，但儿童可直接受益，且风险与受益均衡时，经伦理委员会审查同意，可经父母一方或其法定监护人同意；当儿童不能直接受益，但未来预期可能从中受益，且研究风险略高于最小风险时，经伦理委员会审查同意，可经父母双方知情同意。对于知情同意过程中儿童父母意见不能达成一致时，研究者需进一步解释，给予更充分时间讨论和沟通，以取得父母双方同意。若不能达成一致意见，建议尊重反方意见，放弃纳入该儿童。一般10岁以上儿童与其父母/法定监护人共同签署知情同意书。

知情同意是一个动态的过程，应贯穿临床科研各个阶段，每次访视都应向儿童及其父母/法定监护人提供任何可能影响受试者继续参加研究意愿的信息，并探讨知情同意。时间跨度很大的长期研究项目中，儿童从无行为能力成长为有行为能力时，要对儿童成熟度开展中期评估；在儿童具有独立知情同意能力时，需按预期明确的时间节点再次知情同意，征求儿童是否继续参加后续研究，并尊重他们的决定。

4 儿童知情同意存在的问题

知情同意书是受试者与研究者自愿达成的一种具有法律效力的协议[8,15]。儿童不具备完全行为能力，其同意能力相对成年人不完整，因此知情同意是保障儿童权益的核心。一般不允许无同意能力的儿童参加临床科研，除非研究对治疗该儿童疾病起到关键作用，且临床科研项目经伦理委员会审查同意后，儿童父母/法定监护人再决定是否参见该临床科研。我国《药物临床试验质量管理规范》强调了儿童与法定监护人的同意，但并未针对具体情况进行规定。即使基本按此要求获取儿童临床科研的知情同意，但实际操作中还存在以下两方面问题。

第一，知情同意书的设计。

①知情同意书表达过于专业化，未考虑儿童及其父母/法定监护人的不同阅读能力，或仅用一份通用知情同意书；或即使设计了针对儿童及其父母/法定监护人版本的知情同意书，但语言表述不符合不同阶段儿童的阅读和理解能力。

②信息告知不全，未告知儿童和其父母/法定监护人参加的是一项医学研究而不是医疗行为；未告知整个研究过程，包括访视周期、预期持续时间、侵入性操作、抽血频度和总量、放射性摄片频度等；避重就轻地告知研究潜在的风险，如遗漏或过于简单告知阳性对照药的风险；涉及安慰剂对照时，未告知什么是安慰剂以及可能随机纳入安慰剂组；涉及随机研究时，未解释随机研究和随机分组的可能性；未告知除研究药物或对照药物外的其他有效治疗方法；未告知或强调不够“无需任何理由，可随时退出研究”及“不会(因此)受到歧视和报复”；有意回避或含糊其词地表述“补偿”原则。

③没有特别说明可能导致儿童目前无法预见的风险、对未来成长的预期不利影响等。

④采用免费、夸大疗效等诱导性告知语言。

第二，知情同意的获取过程。

①研究内容选择性告知或告知不充分，儿童及其父母/法定监护人在没完整阅读知情同意书、没全面了解研究内容和方案的情况下签署知情同意书。

②告知过程中，研究者口头承诺了非知情同意书内容[16]。

③接诊或床位医生作为研究者参与知情同意的获取过程，致使儿童父母/法定监护人担心后续治疗，“被迫”愿意参加研究。

④研究者联系信息不全，儿童父母/法定监护人无法随时联系研究者。

⑤知情同意书太短，虽然方便阅读，但告知内容不全；知情同意书过长，不便阅读。

5 儿童知情同意的对策

为保障我国儿童临床科研健康快速发展，应引入“儿童同意能力评估”和“风险受益评估”制度，确保实现儿童及其父母/法定监护人知情同意。允许参加研究的儿童，综合考察儿童的年龄、生理和心理成熟度、独立性、精神状态、对研究的理解能力等因素，评估其同意能力；对预开展的儿童临床科研进行有效的风险受益评估，依据评估结果判断儿童能否参加。鉴于我国儿童临床科研中存在上述问题，根据儿童临床科研的必要性、特殊性，应采取以下有效措施以期解决儿童参加临床科研存在的问题。

5.1 知情同意书的内容

除参考我国《药物临床试验伦理审查工作指导原则》规定的10项常规内容外，还需针对儿童的特殊性设计其临床科研知情同意书内容，以下几点要引起特别关注：

①禁止无同意能力儿童参与非治疗性临床科研。

②但如果儿童已患致命性疾病或儿童在当时的医疗条件下无法获得有效治疗，若儿童拒绝该预示确有治疗效果的临床研究，则由伦理委员会确定儿童是否将于研究中受益，在获得儿童父母/法定监护人同意和伦理委员会特殊批准的情况下，儿童可参与该治疗性研究[5]。

③告知内容应全面，兼顾阅读体验，便于阅读的适中长度。

④语言尽量通俗易懂，针对儿童及其父母/法定监护人阅读水平的差异，分别设计针对儿童和父母/法定监护人的不同版本知情同意书。儿童版知情同意书可采用以视频、卡通画等图文结合形式向儿童表述知情同意的内容。

⑤应详细说明研究的风险及现在无法预见的特别风险。

⑥应详细规定儿童参与研究受损的治疗和赔偿条款；禁止出现减免研究者责任以及儿童放弃合法权益等不合法内容。

⑦应避免免费、夸大疗效等诱导性语言表述。

5.2 知情同意获得的过程

涉及儿童的临床科研，在知情同意过程中，研究者应严格按照《涉及人的生物医学伦理审查办法》和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》要求开展知情同意。为切实保障儿童的安全和权益，儿童临床科研的知情同意获得过程应注意以下几点：

①辨析父母/法定监护人是否因预期通过参加研究可获得利益而影响对儿童利益的正确判断；辨析父母/法定监护人是否因担心拒绝参加研究而受到医务人员的报复或歧视，继而对是否同意儿童参加研究的意愿产生不当影响。

②尽量采用通俗易懂的语言，少用专业术语。如儿童的父母/法定监护人的文化水平较低，研究者应尽量使用符合对方理解能力的语言，配合手势、动作等肢体语言耐心细致地告知。

③研究者应采用符合儿童年龄、心智成熟度和理解能力的语言文字，并配以肢体语言来描述，在儿童能理解的范畴内尽量全面告知研究信息。

④反复告知、重复解释疑问或提问，直至完全理解。

⑤在较为安静、私密的场所开展知情同意征询，允许儿童及其父母/法定监护人有足够、充分的考虑时间。

⑥尊重儿童在研究过程中以“躲避”“哭闹”等方式表达出的“故意的反对”。

⑦避免儿童的接诊/床位医生参与知情同意的过程。

⑧将知情同意贯穿整个研究过程，及时告知儿童及其父母/法定监护人可能影响儿童继续参加研究意愿的新信息；动态评估儿童的“同意”能力，依据儿童发育、智力程度在允许的范畴内征询儿童自身的意愿。

⑨应注意儿童知情同意获取过程的特别描述。

⑩应特别关注儿童亚人群(青少年、儿童、婴幼儿、新生儿、早产儿)选择的合理性，年龄较大儿童相对较小儿童有更大能力承受风险。

6 结语

处于生长、发育阶段的儿童属于弱势群体，在医学科学的发展过程中，开展涉及儿童的临床科研是必不可少的，也是儿童受益于医学科学发展的有效途径。我国迫切需要开展更多以儿童为目标的临床科研，针对儿童特有的生理和心理认知特点，依据现有政策法规指导原则，阐述了儿童参加临床科研的合理性和选择的时机；重点总结了知情同意过程中存在选择性告知等告知信息不充分、口头承认、主管医生谈知情、知情同意书过长或过短等问题，以及知情同意书存在过于专业化、诱导性语言、未描述潜在风险等告知信息不全的问题。根据存在的问题针对性地提出解决对策。总之，儿童临床科研的知情同意获得要遵从一般原则，兼顾儿童生理、心理认知特点，既要遵从最大受益、最小损害的最佳利益原则，也要尊重儿童自身的意愿。在临床科研的设计和操作中，要始终本着保护儿童合法权益、尊重儿童意愿的精神，避免给儿童带来不必要的损害。

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2017-07-11〕

〔修回日期2017-08-23〕

〔编 辑 张 茜〕

InformedConsentofClinicalResearchInvolvinginChildren

ZHOUJiyin1,XUJiancheng2,LIUDan1,ZENGShengya1

(1NationalDrugClinicalTrialInstitution,TheSecondAffiliatedHospital,ArmyMedicalUniversity,Chongqing400037,China,E-mail:zhoujiyin@gmail.com;2TheSecondAffiliatedHospital,ArmyMedicalUniversity,Chongqing400037,China)

Objective: To summarize the existing problems and countermeasures of informed consent when children, one of the vulnerable groups in China, participate in clinical research, and further to provide reference for ethical review.MethodsWe reviewed and comprehensively analyzed the domestic literatures that involved children and required informed consent.ResultsAiming at the unique physiological and psychological cognitive characteristics of children, this paper expounded the rationality of children’s participation in clinical research and the timing of choice. It emphasized the existing problems in the process of informed consent such as inadequate informing, verbal acknowledgement, too long or too short time informed by the doctor-in-charge, as well as overspecialization of informed consent, inductive language, not describing potential risks and other incomplete information disclosure. According to these problems, the paper put forward some countermeasures.ConclusionsInformed consent of children’s participation in clinical research should follow the general principles, consider children’s characteristics, respect their willingness, and avoid unnecessary harm.

Clinical Research of Children;Informed Consent;Selective Informing;Ethical Review

*通信作者，E-mail：xu822036@sohu.com

R-05

A

1001-8565(2017)11-1381-06

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.11.16