粪菌移植临床干预的知情同意问题探析*

陈 化，马永慧

(1 广州医科大学卫生管理学院，广东 广州 510182，Huahua11234845@163.com；2 厦门大学医学院生命伦理学研究中心，福建 厦门 361111)

粪菌移植临床干预的知情同意问题探析*

陈 化1，马永慧2

(1 广州医科大学卫生管理学院，广东 广州 510182，Huahua11234845@163.com；2 厦门大学医学院生命伦理学研究中心，福建 厦门 361111)

粪菌移植技术介于临床试验与临床的“中间地带”，基于患者的脆弱性以及技术的“不确定性”，导致传统的知情同意模式在自愿、能力以及信息的要求方面遭遇挑战。为做好粪菌移植临床干预的知情同意问题，必须在告知标准层面整合医生专业标准与病人主观标准，在内容层面注意告知长远风险、技术本质与操作流程、供体相关信息、目前大数据匮乏的事实，在告知方式上注意美学要求以及动态性。

粪菌移植；临床干预；知情同意；伦理要求

粪菌移植(FMT)指将健康供体的胃肠菌群通过鼻胃管或灌肠等方式输入病患个体肠道内以重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗方法。目前，粪菌移植在治疗艰难梭状芽孢杆菌(RCDI)相关疾病、炎症性肠病(IBD)等具有较好疗效与较高成功率。作为一种具有悠久历史而特殊的治疗方法，粪菌移植近来在医学界备受关注与热议。在现代医疗语境下，粪菌移植在临床文献中的案例并不多见，应当说依然处于临床试验阶段。作为一种“创新性治疗”模式，不论是临床治疗还是医学研究，粪菌移植都必须恪守知情同意准则。知情同意是受试者/患者的一项权利，其践行关乎他们能否以及如何做出一项有效的治疗决策。然而，粪菌移植技术的不确定性，给知情同意的实践提出了巨大挑战。在粪菌移植热议的背后，对于其知情同意问题做出冷静的思考与理性的回应，直接关乎粪菌移植是否符合伦理要求。

1 粪菌移植对传统知情同意模式的挑战

如今，知情同意是生命伦理学广泛接受的基本伦理准则，是受试者/患者自主权的体现。在临床实践与医学研究中的演变进程表明，知情同意是保护受试者/患者利益的重要工具。在粪菌移植技术视野中，更是培育患者对于移植技术公共信任并参与的重要条件。完全知情与有效同意是其基本要求，要达成有效同意，需要满足三个条件：自愿、能力与信息。《纽伦堡法典》对于自愿的要求是受试者“应该处于自由选择权的地位，不受任何势力的干涉、欺骗、蒙蔽、哄骗或其他某种隐蔽形式的压制和强迫”。能力是指受试者/患者根据信息接收情况自我作出决定的能力，既是知情的基础条件，也是同意合法性与有效性的守门概念。信息是研究者向受试者披露可理解的对于决策具有实质影响的内容。在一般临床语境与医学研究实践中，知情同意作为一个程序已经被普遍接受。

然而，随着对知情同意研究的深入，其在理论层面的缺陷与实践遭遇的困境日益暴露并饱受诟病。英国著名生命伦理学专家Onora O’Neil在考察了知情同意从《纽伦堡宣言》到《赫尔辛基宣言》的变迁之后，指出“基于自主权这一伦理学基本价值的假设存在分歧，在内容层面更完善，范围更广泛但标准也更高”，[1]最后偏离了保护受试者/患者的初衷。其批判主义的实质强调，受试者/患者要不可能完全知情，而仅仅是相对知情。一般而言，临床研究应当告知并理解他们研究的实质，参加研究潜在的受益与风险。基于此，有一种观点认为，只要参与者被充分告知(well-informed)研究的不确定性、风险以及该地区有力的治理结构，那么常规的知情同意模式就能得到辩护。[2]这一观点将经典的知情同意模式套用于粪菌移植等微生物信息技术的临床研究中，简化了这些创新性技术具有的不确定性，忽视了其使用患者的脆弱性，遗忘了粪菌移植不同于一般移植以及抗生素治疗相关药物治疗的特殊性。因此，对于粪菌移植的知情同意必须考察其具体问题并做出有效回应。

2 粪菌移植技术知情同意的实践问题

应当说，粪菌移植技术在知情同意实践方面聚焦于适用对象以及技术本身两个维度。前者关注受试者/患者的脆弱性，而后者考察技术本身的不确定性。

2.1 主体脆弱性问题

脆弱性对于人类具有长久的影响力，是人类的一种普遍性状态。因此，脆弱性成了生物医学研究中考察的重要议题，几乎所有涉及人体受试者参与生物医学研究的重要文件均提出了保护脆弱群体的要求。就知情同意中的脆弱性而言，具有“同意为基础的脆弱性与伤害为基础的脆弱性”[3]两个维度的特征。前者强调当个体自主能力减弱时，受试者的知情同意是不充分的；后者包含个体因生理疾病、痛苦等而受到伤害，处于不再完整的偶然性状态，这也是一种更深层次的伤害。尽管上述两个维度存在一定分野，但又有内在不可分割的联系，毋宁说易伤害的脆弱性是同意基础的脆弱性的基础，后者是前者的延伸。

就目前粪菌移植而言，患者的脆弱性是影响其知情同意实践极度困难的首要问题。[4]如前所述，粪菌移植治疗的患者主要是艰难梭菌感染(CDI)、炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)等疾病。尽管所有患者均具有一定程度的脆弱性，但是粪菌移植治疗的患者应当说对于伤害更敏感。CDI由于广泛使用的抗生素导致其肠道菌群失调，且复发率以及严重程度显著升高；IBD作为一种慢性且反复发作的疾病，且胃肠道功能紊乱。这些患者的脆弱性来源于两个方面：其一，身体的极度脆弱。长期的疾病状态使病人的身体处于极度的营养匮乏，肠道功能的紊乱加剧患者身体的虚弱；其二，心理向度的绝望。特殊而无效的就医经历，伴随糟糕的生活质量，使患者焦虑、紧张甚至绝望等心理状态而对于医疗决策具有更高期待。[5]身心层面的极度脆弱，使患者的心智均严重受损，甚至为摆脱困扰已久的疾病而对医疗风险的选择性遗忘。由于抗生素等传统治疗方法的失效，这些患者将粪菌移植当做是“最后一根稻草”。患者做出理性判断的能力实际是被削弱的，其自愿属性往往受到压力和绝望的影响，这类人群更易受到欺骗与不当引诱，并对治疗效果过度期待。[6]受到疾病的长期摧残以及过高的治疗期望值，导致心智不正常，自主能力对于他们更是一种奢望。

2.2 粪菌移植的不确定性

不确定性是技术创新的基本特征，也是剖析和讨论创新技术的关键词。粪菌移植作为一项技术，在医学史上可追溯到1700年之前的葛洪等医学家，但在现代医学史上非常年轻。最早记载，是1958年Eiseman团队用FMT治愈四例用万古霉素和甲硝唑治疗无效的伪膜性肠炎患者。由于对其作用机制研究匮乏，该技术研究在近半个世纪里进展缓慢。直到2003年Aas等报道用鼻胃管输入粪清治疗复发性CDI，结果表明88.9%(16/18)的患者经过90天的治疗后获得缓解。随后关于粪菌移植在治疗其他疾病方面的报道日益增多，近年关于相关研究甚至呈现井喷态势。美国FDA在2013年宣布将分类粪便作为药物使用。然而，粪菌移植技术作为一种创新性的治疗方法与治疗程序，人们认知的有限性决定了不确定性是羁绊知情同意实践的重要问题。

在此，不确定性主要是指由于信息缺乏而使得准确预期某事的不可能性。粪菌移植技术的不确定性则是强调基于我们对于粪菌等微生物认知的有限性。应当说，随着人体微生态项目研究的开展，开始了人们对于肠道微生物的“解蔽”。我们知道不同微生物在人体中的作用，甚至如同个体指纹一样具有唯一性。然而对于人体如此庞大的微生物，即便是肠道微生物，人类的认知十分有限。我们并不知道人类是否共享某一核心微生物，微生物如何伴随生命的流逝而改变，微生物如何在人体成长、思考以及情绪中如何发挥作用，尤其是微生物如何与人的健康或疾病发生联系，诸如此类。粪菌移植是治疗RCDI的有效方法，但是肠菌移植在临床被广泛接受与运用，还需要获取更多关于肠道微生物的知识，需要开展更多关于FMT在其他疾病方面的可控实验。

新技术带来微生物组特别是肠道微生物的勃兴，动物实验表明菌群可能对疾病和健康有重要作用；除少数情况，菌群改变与人体疾病发生机理存在牵连的结论为时尚早，健康菌群应该如何仍不明确，所谓的异常微生物特征可能夹杂着众多因素；菌群应用于临床的机会尚不成熟。[7]如果说上述不确定内生于粪菌移植，那么如今不少研究人员对于粪菌移植开展的狂热甚至崇拜则可能加剧这种不确定性。正是粪菌移植的不确定性，为以保护受试者/患者利益为目的的知情同意设置了障碍。

3 粪菌移植如何实现知情同意

作为一项创新技术，基于其不确定性与主体的脆弱性特质，粪菌移植应用到临床实践中具有严格的条件。按照《赫尔辛基宣言》规定，若目前无有效的治疗方法，如果医生判断该方法能减轻痛苦、抢救生命与重塑健康，可以使用未被证明的医疗干预。粪菌移植正是一项这样的技术，它依然处于研究阶段，对于IBD等患者而言，粪菌移植是潜在治愈的最后希望。我们并不否定这种境遇下患者的脆弱性，但脆弱性并未完全破坏患者的行为能力，为使患者更好地有效地参与临床决策中，充分的信息告知必不可少，而且对知情同意提出了更高的要求。为此医务人员在使用该技术时依然要履行好知情同意规则，具体体现为告知标准、告知内容与告知方式三个层面。

3.1 告知标准问题

告知标准的确定是实施知情同意的逻辑前提，也是确定告知的基础。理论上，存在“合理医生标准”“理性病人标准”“主观病人标准”。[8]合理医生标准要求医学共同体的实践惯例来确定，基于医务人员的专业权威性，明确医生的告知义务。按照该标准，粪菌移植开展应当由开展这一技术的医学共同体决定。然而，就粪菌移植而言，该标准在目前存在如下困难。首先，开展粪菌移植技术的共同体是什么，在国内就涉及微生物、药学以及消化道等不同专业的共同体，究竟哪一个共同体具有最终的权威以及如何确定。以FMT翻译为例，国内就存在粪菌移植、粪便移植、肠菌移植等多种解读，在圈内并未达成共识。仅名称共识就存在如此困难，更遑论共同体告知。

“理性病人标准”要求医务人员应根据“合理个人”决定哪些信息应该告知、哪些信息是实质的。根据该标准，信息告知的判断权力从医生转移到理性患者。即使医生的行为符合专业标准，也可能因为信息告知的疏忽而被证明有罪。尽管理性病人符合多数人想法，是社会的一种平均状态。从粪菌移植技术看，该标准存在如下障碍：在理论上，理性个人在概念上的定义比较模糊，不同个体对认知存有差异；在实践层面，基于其理论预设决定其对实践指导意义的有限性。如前所述，CBD、RCDI等患者几乎将粪菌移植作为生命最后的希望，其疾病的特殊性以及强烈的求生欲望极易弱化其理性能力，造成理解信息的失真，以此要求实践有效的知情同意并不现实。

“主观病人标准”要求根据单个具体病人的需要来判断信息告知是否充分。由于个体的传统习俗、特殊的家庭病史甚至宗教信仰，这种背景下的医疗决策都要求给予不同的信息基础。医疗专业早已承认理解患者宗教与个体信仰的重要性，在粪菌移植中供体的饮食结构对于受体是否接受移植的决定十分重要。[9]相对于理性病人标准，它诉诸具体的现实个体，承认了个体的具体信息需要及其特殊境遇，是一种境域主义方法，在个性化医疗与以患者为导向的医疗情景中，具有合理性。然而，这一看似合理的标准，并不完全契合粪菌移植。由于患者具有极强的依从性，他们对于具有创新性与较强专业性的粪菌移植知之甚少，为此，必须与专业标准整合起来，在粪菌移植开展中实现医患共同决策。

3.2 告知内容

按照医患共同决策要求，需要遵守医生职业标准和患者个体标准相结合。一项关于溃疡性结肠炎患者对于粪菌移植(FMT)的认知调查表明，大多数患者均愿意考虑粪菌移植，但是移植的安全性、有效性以及其他治疗手段的失效性是他们考量的关键问题。[10]考虑粪菌移植技术目前处于医学研究与临床实践的“中间地带”，充分知情在信息方面的要求需要考察实质性与全面性两个维度。前者是一般决策意义上的风险与受益，后者是基于粪菌移植本身的特殊考量。具体言之，告知内容应当包括：

其一，粪菌移植本质、风险与受益。基于粪菌移植研究发展迅速但尚处于早期阶段，尽管可能造福于公共健康，但临床干预中更多聚焦于个体。在社会层面，社会对于粪菌移植的认知度较低，故必须告知并解释该技术本质，尤其是其创新性特点。

作为一项技术，粪菌移植能为患者诊疗带来收益，必然伴随一定风险甚至消极后果。受体要求知道潜在的风险与受益并非容易，即使是医务人员也并不知晓所有的信息，这基于微生态研究的不确定性。目前在诸多科研报道中，该技术存在常规性风险，在某些情况下会出现上消化道出血、腹膜炎、肠炎，这些情况在随后两天消失殆尽。这些结论仅建立在有限认识的基础上。随着研究的深入，粪菌移植的负面效果也逐渐挖掘，如使病人产生肥胖。某32岁的艰难梭菌感染的患者进行粪菌移植，供体是她的女儿。移植前体重为61.7千克，移植之后飙升到77.1千克。尽管她采取了节食和运动的方式，但依然不能减轻。[11]以婴儿微生态移植为例，日益积累的证据表明，在婴儿或儿童特殊时期暴露于特殊的微生物中将会产生长期甚至是永久的影响。[12]一项关于患者参与FMT的调查结果表明，在移植前，患者经历极度不舒服并遭遇移植障碍；肠菌移植过程并不复杂，但患者依然存有担忧；移植后患者的症状得到缓解，但是心有余悸。[13]当然，关于风险还应当包括长远的未知风险，随着大数据技术发展与广泛的国际支持，FMT的长远风险问题的数据得到有效收集和证明。

其二，粪菌移植的全部流程及研究人员的研究结果。目前而言，粪菌移植在全国并未建构达成共识的标准流程，标准化是FMT法制的方向[14]。尽管如此，医务人员应当将该机构关于粪菌移植中的菌群分离、量化移植等流程告知患者。

告知研究者/医务人员的研究结果与操作结果，这是知情同意的一个重要问题。由于粪菌移植技术目前处于临床实践阶段，临床规范尚不健全，且实施该项技术尚无明确的收费标准与规定。部分医疗机构“操作人员经验缺乏，盲目实施操作，关于受试者、分变量、稀释液体、输注途径等技术细节问题均未明确，粪菌处理无菌级别低……对患者的身体、精神都会造成损害和创伤”[15]。不同机构与研究人员的水平也参差不齐，告知相关结果对于患者是否参与的决策具有实质意义。

其三，应当告知捐赠者的相关特征，让受体意识到移植的粪菌来自于健康人体。尽管在案例报道中，患者倾向于选择家庭成员或其他熟悉的人而非职业捐赠者作为粪菌的供体。患者更多地从心理视角选择供体，即选择家属或认识的人作为供体。随着生物样本库的逐步建立，粪菌移植日渐为人熟知，供体的陌生化必然成为趋势。对于捐赠者的相关生物学信息包括体型、血型以及胖瘦等应告知受体。

其四，必须告知目前粪菌移植长期安全数据的匮乏。尽管研究开展逐步增多，但关于微生态移植长远跟踪项目实际上并未开展，如关于粪菌移植(FMT)与感染、炎症以及肠道肿瘤之间的关系。以IBD患者为例，关于IBD患者进行微生态移植的安全的大数据并未确认，高烧与C反应蛋白数量的瞬间增加是关于粪菌移植的主要副作用。因此，对于IBD患者粪菌移植的有效性与安全性可用数据的不确定性必须慎重处理。

3.3 告知方式

尽管对于粪菌移植的定义是否达成共识并非必要，但如何以最恰当的方式告知受试者/患者，依然是一项巨大挑战。基于粪菌移植自然与恶心两个维度，在告知方式上应注意美学与持续告知。

一方面，粪菌移植告知需要注意考虑美学要求。尽管对于难辨梭状芽孢杆菌性肠炎患者的调查显示，如病情复发，97%的患者愿意接收粪菌移植，53%将粪菌移植而不是抗生素作为治疗该病复发的首选。[16]但是，基于粪菌的本身并非“优雅”，对于患者在感官与心理层面均带来极大挑战,如实告知有可能会制造受试者(患者)的焦虑与担忧。在某种意义上说，粪菌移植先天的“审美缺陷”是被患方接受的重要障碍。美感的缺乏及直觉层面的厌恶感(yuck factor)使得不少临床医生“嫌弃”FMT，不愿开展也不愿向病人推荐。某些来自美学的考量从负面影响着我们对很多医疗实践的认知。[17]美学方面的考量要求对于名称话语方面在事实基础上给予考量，应当说古代中医在早期粪菌治疗疾病方面已开先河，葛洪在以粪菌治病时美其名曰“黄龙汤”。为此国内也有专家考量是否将其命名为“肠菌移植”，笔者对此表示赞同。这基于治疗本身以及发挥作用的均是从肠道分离出来的菌群，目的也是重建肠道菌群。

另一方面，要注意告知的持续性。传统的涉及人体受试者的伦理规范与法律制度明确要求将研究的本质与潜在的风险、受益完全告知受试者。然而，基于我们对微生物认知的有限性，将会给参与微生物移植潜在风险与受益的告知与解释带来巨大挑战。或许最初，粪菌移植仅被要求接受内在于微生物实验的风险作为参与的条件，但是随着微生物研究的发展，新的受益与风险将被发现。这种语境下，为保障微生物移植参与者的利益，而有必要改变知情同意过程。

4 结语

知情同意是生命伦理学的基本准则，是评判临床实践与生物医学研究是否符合伦理的关键要素。粪菌移植作为目前治疗某些疾病的有效治疗方式，介于临床治疗与医学研究的“中间地带”，往往具有治疗与研究双重属性。正是因为粪菌移植的这一特质，叠加着患者的脆弱性，挑战着传统的知情同意模式。然而，在个性化医疗与以病人为中心的时代，在充分告知方面，需要整合医疗专业标准与病人主观标准。应当说，患者视角对于知情同意是一种挑战。患者倾向于用一种解释性的框架来建构他们对于粪菌治疗的态度，这种框架将其与那些更熟悉的治疗形式，包括替代医学、药物治疗以及基因治疗。每种框架对于粪菌等微生物使用的受益-风险考察均有不同，因此，帮助患者对于益生菌治疗作出知情选择依然需要付出很大努力。[18]正是粪菌移植的这种挑战，使我们在内容与方式上对于传统的告知模式是一次拓展，即强调了粪菌移植创新本质、一般风险受益的告知，但同时又强调了长远风险、粪菌移植流程以及研究者操作结果的告知，在方式层面注重美学性与告知的动态性、及时性。简言之，粪菌移植的挑战并非否定和颠覆知情同意，而是对于其具体方式与内容的丰富与拓展。

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2017-08-28〕

〔修回日期2017-10-12〕

〔编 辑 商 丹〕

ExplorationoftheInformedConsentofClinicalInterventionofFecalBacteriaTransplantation

CHENHua1,MAYonghui2

(1SchoolofHealthManagement,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510182,China,E-mail:Huahua11234845@163.com;2ResearchCenterofBioethics,MedicalCollege,XiamenUniversity,Xiamen361111,China)

Fecal bacteria transplantation is the “intermediate zone” between clinical trials and clinic. The vulnerability of patient and the “uncertainty” of technology result in the challenge of traditional informed consent pattern in voluntary, capacity and the requirement of information. In order to achieve the informed consent of clinical intervention of fecal bacteria transplantation, it should integrate doctor’s professional standard with patient’s subjective standard at the standard level;pay attention to inform the long-term risk, technical essence and operation process, relevant information about the donor and the fact that lack of big data at the content level;pay attention to the aesthetic requirements and dynamics in the informing mode.

Fecal Bacteria Transplantation;Clincal Intervention;Informed Consent;Ethics Requirement

*本文为国家社科基金规划项目“人体微生态研究的伦理挑战和对策研究”(16CZX064)的阶段性研究成果

R-05

A

1001-8565(2017)11-1337-06

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.11.05