骨矿物质代谢与肾性贫血关系的研究进展

熊扬眉，丁国华，陈星华

骨矿物质代谢与肾性贫血关系的研究进展

熊扬眉，丁国华*，陈星华

肾性贫血是慢性肾脏病患者常见的并发症之一。近年来，越来越多的研究表明维生素D、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、骨形态发生蛋白(BMPs)是参与骨矿物质代谢的分子，同样在肾性贫血的发生、发展中发挥作用。本文对维生素D、FGF23、BMPs与肾性贫血的关系进行综述，为进一步了解骨矿物质代谢紊乱与肾性贫血的内在联系以及为临床肾性贫血治疗提供新方向。

贫血；肾性骨营养障碍；骨密度；维生素D；成纤维细胞生长因子；骨形态发生蛋白质类

熊扬眉，丁国华，陈星华.骨矿物质代谢与肾性贫血关系的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(26)：3319-3322.[www.chinagp.net]

XIONG Y M，DING G H，CHEN X H.Novel advances in the association of mineral and bone metabolism with renal anemia[J].Chinese General Practice，2017，20(26)：3319-3322.

肾性贫血和骨矿物质代谢紊乱在慢性肾脏病(CKD)患者中均普遍存在。随着肾性贫血发病机制研究的逐步深入，众多研究开始探讨CKD患者体内骨矿物质代谢紊乱对肾性贫血的影响。尤其在部分CKD患者使用促红细胞生成素(EPO)及铁剂治疗后贫血仍得不到改善的情况下，两者相关性的研究显得尤为重要。现从维生素D、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)3个方面将骨矿物质代谢与肾性贫血关系的研究进展进行综述。

1 维生素D与肾性贫血

近年来越来越多的研究表明维生素D与肾性贫血的发生、发展密切相关。PATEL等[1]检测了1 661例非透析CKD患者血25(OH)D、1，25(OH)2D和血红蛋白水平，结果发现，随着25(OH)D和1，25(OH)2D水平下降，平均血红蛋白浓度也显著下降，在校正了年龄、性别、种族、肾小球滤过率、糖尿病和甲状旁腺激素(PTH)水平后，这一变化趋势仍然存在。同时，25(OH)D<10 μg/L组和1，25(OH)2D<30 ng/L组贫血风险分别为25(OH)D>30 μg/L组和1，25(OH)2D>45 ng/L组的2.8倍和2.0倍。由此认为25(OH)D和1，25(OH)2D缺乏与CKD患者血红蛋白下降及贫血独立相关。而在CKD患者中，活性维生素D的使用可以使贫血得到一定程度的改善[2]。

1.1 维生素D与铁调素 铁是红细胞生成不可或缺的元素，体内铁的来源主要为胃肠道铁吸收和衰老红细胞铁的释放。这些铁分别被肠上皮细胞和循环中巨噬细胞吸收入细胞质，然后由上述细胞表面的膜铁转运蛋白实现胞质内铁的释放入血。铁调素是肝细胞合成和分泌的一种含25个氨基酸的多肽，通过与肠上皮细胞和巨噬细胞表面的膜铁转运蛋白结合，促使其退化和内吞，从而减少细胞表面的膜铁转运蛋白数量，导致铁在肠上皮细胞和巨噬细胞中聚集并肠道铁吸收减少，实现血液循环中可用铁水平及铁的生物利用度下降。因此，铁调素是调控体内铁代谢的重要物质。

维生素D调控铁调素的合成已得到众多研究者的认可。BACCHETTA等[3]的体外实验中，用25(OH)D或1，25(OH)2D处理人工培养的肝细胞或单核细胞可以使细胞内铁调素基因(HAMP)mRNA表达显著下降，使用电脑模拟分析及对单核细胞提取物进行染色质免疫共沉淀实验，证实维生素D受体蛋白可以与HAMP中维生素D受体反应元件相结合，直接抑制铁调素的表达。随后BACCHETTA等[3]还在体内试验中进一步探讨了维生素D对铁调素的影响，7例健康志愿者一次性口服100 000 U维生素D2，服药后24 h检测到血液循环铁调素浓度下降34%，72 h下降33%，该研究表明维生素D可以有效地抑制铁调素表达，维生素D疗法可以降低健康人血中铁调素浓度。维生素D对铁调素的影响在BACCHETTA等[4]的另一项研究中再次得到证实，采用25(OH)D或1，25(OH)2D处理未感染的腹膜透析患者透析液中分离的腹膜巨噬细胞后，胞内HAMP mRNA表达被抑制。12例不伴感染的腹膜透析患者口服单剂量的维生素D2后，腹膜巨噬细胞内HAMP mRNA表达显著下降。ZUGHAIER等[5]研究了38例CKD 2～3期的患者每周口服50 000 U维生素D3，连续服用3个月后血铁调素浓度变化，结果显示血25(OH)D浓度变化率与铁调素浓度变化率呈负相关(r=-0.38，P=0.02)。

1.2 维生素D与炎症 大量研究结果表明炎症在维生素D与肾性贫血之间具有重要作用。维生素D受体分布于所有组织细胞核内，尤其在巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞等免疫细胞中水平较高，而这些细胞参与机体先天性和获得性免疫调节。体内试验和体外实验均证实骨化三醇可以减少细胞因子的产生[5-6]。维生素D受体激活可以抑制骨髓基质细胞及其辅助细胞炎性因子的表达，同时上调淋巴细胞白介素10(IL-10)的释放，IL-10主要发挥抗炎及红系祖细胞增殖效应。而细胞炎性因子(IL-6、干扰素γ、肿瘤坏死因子α等)可以通过诱导氧自由基形成、细胞凋亡等缩短红细胞寿命，同时抑制红系祖细胞的增殖和分化[7]。在CKD患者体内，维生素D缺乏或许可以刺激骨髓微环境中免疫细胞产生细胞炎性因子，诱导红细胞生成受损。另一方面，网状内皮系统的免疫激活可以导致铁调素合成增加及功能性铁缺乏，从而加重贫血[8]。IL-6在这一具体机制中发挥着重要作用，其可以激活JAK-STAT3通路，活化的STAT3与铁调素启动子中STAT3反应元件相结合，诱导HAMP转录[9]。

1.3 维生素D与促红细胞生成素 在红细胞生成的晚期，EPO是红细胞成熟不可或缺的重要因素。动物实验显示在利巴韦林诱导贫血的大鼠模型中维生素D可以有效增加循环及肾脏中EPO的水平[10]。SIM等[11]对554例普通人进行了2年的随访，发现在校正性别、年龄、CKD影响后25(OH)D缺乏人群贫血风险比为1.9〔95%CI(1.3，2.7)〕。与25(OH)D正常人群相比，25(OH)D缺乏人群血红蛋白浓度更低(11.0 g/dL与11.7 g/dL，P=0.12)，红细胞生成刺激剂(ESA)使用率更高(47%与24%，P<0.05)。结果表明维生素D缺乏与贫血高风险、低血红蛋白浓度及ESA高使用率相关。在血液透析患者中，血25(OH)D3水平与EPO抵抗指数呈负相关[12]。另有研究显示补充维生素D2可减少血液透析患者EPO类似物达贝泊汀的使用剂量[13]。那么，维生素D如何对EPO产生调控作用？既往研究认为，EPO受体基因的启动子序列含有维生素D反应元件，维生素D可以和EPO产生协同作用，蛋白水平增加EPO受体的合成[14]。目前尚缺乏进一步的细胞分子学研究，推测维生素D对铁调素、炎性因子及红细胞增殖的影响或许可以间接改善机体对EPO的抵抗，从而减少EPO的用量。

2 FGF23与肾性贫血

FGF23是由骨细胞和成骨细胞分泌的分子量为32 kDa的蛋白，主要作用于肾脏上FGF受体和α-klotho的复合物来增加尿磷的排泄，抑制1-α羟化酶〔催化25(OH)D转变为1，25(OH)2D的关键酶〕活性，从而调节血磷和维生素D代谢。CKD患者血中FGF23水平普遍增高。随着肾功能逐渐下降，循环中FGF23水平可高达参考上限的1 000倍[15]。过高的FGF23水平已被证实与CKD进展、心血管并发症、血管钙化、左心室肥厚及内分泌紊乱等不良事件密切相关[16-19]。近年来，FGF23与肾性贫血的相关性也逐渐受到人们的关注。

2.1 FGF23与红细胞增殖及分化 FGF23可以对红系祖细胞增殖和分化产生直接的调控作用。COE等[20]的动物实验中检测到WT小鼠(野生型)骨髓红系细胞FGF受体及其辅助因子α-klotho呈高表达，提示红系细胞可接受FGF23信号的直接调控。FGF23-/-小鼠(FGF23基因缺失型)外周血中红细胞计数较WT小鼠明显升高。同时，其骨髓中造血干细胞产生红系爆式集落形成单位的能力明显增强，循环EPO水平显著增高。有趣的是，在WT小鼠腹腔内注射单剂量重组人FGF23后，造血组织中均可检测到红细胞生成明显减低，血液循环中EPO水平也大幅下降，这表明FGF23或许在EPO调控红细胞生成中起着某种作用。为探讨维生素D是否在FGF23调控红细胞生成中产生介导作用，COE等[20]进一步检测了FGF23-/-/1-α(OH)ase-/-小鼠〔FGF23和1-α(OH)ase基因同时缺失型〕血中红细胞计数，后者明显低于FGF23-/-小鼠，这一结果强有力地说明维生素D是FGF23调控红细胞生成的独立影响因素。但CKD患者中FGF23对血红蛋白水平的影响在临床研究中得到不同的结果。TSAI等[21]分析CKD 3～4期患者血FGF23与血红蛋白水平的相关性，结果显示高FGF23浓度与低血红蛋白水平密切相关，在校正血PTH、维生素D、铁代谢相关指标后，其相关性仍然存在。AKALIN等[22]研究结果恰恰相反，其对89例血液透析患者进行横断面分析，发现FGF23与血红蛋白浓度呈正相关，但这种相关性在校正血PTH、钙、磷等指标后不复存在。FGF23对CKD患者贫血的影响尚需大规模的临床研究证明。

2.2 FGF23与铁代谢 有研究认为循环铁与FGF23之间有一定的内在联系。FARROW等[23]研究发现对大鼠实行缺铁饮食可刺激骨细胞中FGF23基因mRNA表达。随后的细胞实验中去铁胺(一种铁离子螯合剂)的使用同样可以增加成骨细胞中FGF23的表达。然而，临床研究中两者之间的相关性不尽相同。在未血液透析的CKD患者中，静脉使用羧基麦芽糖铁可以导致血磷和FGF23水平下降，并持续3个月，其他骨代谢参数无明显变化[24]。血液透析患者中，静脉使用含糖氧化铁却可以使已经升高的FGF23水平进一步升高，同时不伴有血磷和1，25(OH)2D水平的明显改变[25]。铁代谢是否在FGF23与贫血之间产生介导作用尚需大量的基础及临床研究来探讨。

3 BMPs与肾性贫血

BMPs最初被发现是由于其在异位诱导骨和软骨形成的能力[26]，BMPs是转化生长因子β(TGF-β)家族成员，在胚胎发育、器官形成和种系维持中具有多重作用[27-29]。近年来，研究发现BMPs在铁代谢及红细胞生成中同样发挥着重要作用。

3.1 BMPs与肾性骨病 BMPs参与正常机体成骨细胞的分化、骨的形成及重塑，同样也参与肾性骨营养不良的发生、发展。目前研究较多的为BMP7，BMP7在肾脏中高表达，与肾性骨病的形成密切相关。GONZLEZ等[30]研究在高转化型肾性骨病的小鼠模型腹腔内注射BMP7(10 μg/kg)，3～6周后可以检测到骨髓小梁周围纤维化明显好转、骨的重吸收减少、成骨细胞数量增加。结果提示高转化型肾性骨病的形成与肾功能下降导致的BMP7生成减少相关。LUND等[31]研究使用BMP7成功逆转非动力型肾性骨病小鼠模型的骨组织形态学改变。

3.2 BMPs与铁调素 近期大量研究证实BMPs在机体铁调素调控中起着关键作用。BMPs与丝氨酸/苏氨酸激酶受体Ⅰ型和Ⅱ型的复合物相结合启动细胞内信号，使细胞内SMAD系列蛋白磷酸化。这些磷酸化的蛋白与SMAD4形成复合物，转移至细胞核调控HAMP表达。人铁调素启动子-84/-79(BMP-RE1)和-2，255/-2，250(BMP-RE2)区域的两段高度保守且序列相同的BMP反应元件为BMP/SMAD信号通路的靶标，在铁调素对BMPs的应答中发挥关键作用[32-33]。小鼠体内BMP Ⅰ型受体的去除导致铁调素缺乏和铁超载，证明了BMP/SMAD通路元件在体内铁调素调节中的重要角色[34]。人体BMP/SMAD通路中某些信号分子基因突变可以导致人体铁代谢疾病，如遗传性血色病和难治性缺铁性贫血。在肾性贫血的大鼠模型中，大鼠腹腔内注射BMP抑制剂LDN-193189可以使肝细胞HAMP mRNA表达下降，细胞储存铁向血液循环转移增多，同时网织红细胞内血红蛋白含量增加[35]。

3.3 BMPs与红细胞增殖及分化 BMPs信号对胚胎发育过程中中胚层形成及造血作用至关重要。在小鼠模型中BMP2、BMP4、ALK3(BMP受体IA)和BMP Ⅱ型受体相关基因的破坏可以损害胚胎的造血功能，从而对早期胚胎造成致命的杀伤力。特别是BMP4，其作用是在小鼠胚胎造血干细胞中诱导中胚层和早期造血祖细胞的形成[36]。但是，BMPs是否能对成年人造血系统产生直接的影响尚不明确，需大量基础实验和临床研究进一步探讨。

4 结语

CKD患者随着肾功能的减退，血液中维生素D水平下降、FGF23水平增高及BMPs系列分子水平紊乱。这些物质代谢的改变导致骨矿物质代谢紊乱的同时，也一定程度地促进了肾性贫血的发生、发展。但目前相关研究多见于基础实验，临床研究较少。尚需大规模的临床随机对照试验进一步探讨两者间的相关性，以期为临床肾性贫血的治疗提供新的参考。

本文文献检索策略：

以关键词“Anemia、Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder、Vitamin D、Fibroblast growth factor、Bone morphogenetic proteins”检索PubMed、EMBase、Cochrane Library数据库，时间限定为建库至2017年1月，筛选骨矿物质代谢与肾性贫血关系的相关文献。

作者贡献：熊扬眉进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文，成文并对文章负责；陈星华进行课题评估及论文修改；丁国华进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：张小龙)

NovelAdvancesintheAssociationofMineralandBoneMetabolismwithRenalAnemia

XIONG Yang-mei，DING Guo-hua*，CHEN Xing-hua

Department of Nephrology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

*Corresponding author：DING Guo-hua，Chief physician；E-mail：ghxding@gmail.com

Renal anemia is a common complication of chronic kidney disease.In recent years，more and more studies indicate that vitamin D，fibroblast growth factor 23(FGF23) and bone morphogenetic proteins(BMPs) which involve in mineral and bone metabolism，also play an important role in the occurrence and progression of renal anemia.We reviewed the association of vitamin D,FGF23,BMPs with renal anemia.The findings may offer assistance for further studying the inherent association of mineral and bone metabolism disorders with renal anemia,and provide new thoughts for the treatment of renal anemia.

Anemia；Renal osteodystrophy；Bone density；Vitamin D；Fibroblast growth factor；Bone morphogenetic proteins

国家自然科学基金资助项目(81570617，81500516)

R 692.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y07

2017-01-18；

2017-06-01)

430060湖北省武汉市，武汉大学人民医院肾内科

*通信作者：丁国华，主任医师；E-mail：ghxding@gmail.com