γ-谷氨酰转肽酶与代谢综合征的研究进展

赵 娅，万 沁

·新进展·

γ-谷氨酰转肽酶与代谢综合征的研究进展

赵 娅1，万 沁2*

γ-谷氨酰转肽酶(GGT)在生物体内广泛存在，一方面，其是细胞外谷胱甘肽代谢的重要酶，对维持细胞内重要抗氧化剂谷胱甘肽的水平具有重要作用，另一方面，其可参与机体氧化应激反应，增加氧自由基的产生，与肥胖、糖尿病及糖尿病前期、血脂异常、高血压、高尿酸血症等代谢综合征重要组成部分的发生、发展密切相关。本文就GGT与代谢综合征的研究进展进行综述，为代谢综合征及其组分的防控提供参考。

γ-谷氨酰转肽酶；代谢综合征；氧化性应激

赵娅，万沁.γ-谷氨酰转肽酶与代谢综合征的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(17)：2155-2158.[www.chinagp.net]

ZHAO Y,WAN Q.Research progress of gamma-glutamyl transpeptidase and metabolic syndrome[J].Chinese General Practice，2017，20(17)：2155-2158.

随着社会经济发展，人们生活方式及生活环境改变，代谢综合征发生率逐年攀升，目前已成为世界范围内严重危害人类健康的公共卫生问题之一。与非代谢综合征者相比，代谢综合征患者糖尿病及心脑血管事件患病率、发生率及病死率明显增高[1]。虽然代谢综合征的病因及发病机制尚未完全明确，但代谢综合征重要组成部分与氧化应激、机体慢性低度炎症状态密不可分，γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)作为氧化应激的重要标志物，近些年，在代谢综合征中的作用引起了广泛关注，本文就GGT与代谢综合征的关系进行综述。

1 GGT的概述

GGT在生物界的分布十分广泛，从低等生物到高等哺乳动物，体内均存在该酶。人类编码GGT的基因位于22q11。人体中，GGT不仅分布于肝脏、肾脏、胰腺，还分布于肺脏、盲肠、脑、血管内皮细胞等组织器官，血清GGT主要由肝胆系统分泌，在生物体内具有重要功能，一方面，其是细胞外谷胱甘肽代谢的重要酶，对维持细胞内重要抗氧化剂谷胱甘肽的水平具有重要作用；另一方面，起源于GGT介导的细胞外谷胱甘肽水解半胱氨酰-甘氨酸的反应会产生超阴离子自由基和过氧化氢，增加内源性反应性活性氧的含量，导致低密度脂蛋白(LDL)氧化及其他氧化事件的发生，因此，GGT也被认为是氧化应激的重要标志物[2]。早期，学者发现肝胆疾病(阻塞性肝病、酒精性肝病、丙型病毒性肝炎等)中GGT水平升高，遂将血清GGT作为肝功能异常的评估指标[3]；而后，发现GGT与肿瘤性疾病的发生、肿瘤细胞的生长以及肿瘤对化疗药物的敏感性相关，GGT可增加乳腺、生殖系统、消化系统、呼吸系统肿瘤性疾病的发生风险，而与黑色素瘤、基底细胞癌、淋巴瘤、肉瘤的发生风险呈负相关，GGT可促进动脉粥样硬化的发生、发展，与缺血性心脏病、脑卒中相关，GGT与吸烟、饮酒呈正相关，与咖啡、运动、肺功能呈负相关[3-4]；近年来，研究还指出，GGT与非酒精性肝病、糖尿病、糖尿病前期、肥胖、高血压、脂代谢紊乱、代谢综合征等发生相关，可用于评估并预测代谢综合征[5-6]。

2 GGT与代谢综合征

近些年，关于GGT与代谢综合征的研究逐渐增多。TAO等[7]对北京地区10 553名20～65岁居民进行的一项横断面研究显示，在肝酶中，GGT与代谢综合征的关系最为密切，进一步统计分析发现，男性GGT诊断代谢综合征的最佳切点为31.5 U/L(灵敏度为76%，特异度为62%)，女性为19.5 U/L(灵敏度为76%，特异度为70%)，提出鉴于GGT在临床检测中的普遍性及其较高的灵敏度，GGT可作为代谢综合征的有效诊断指标。KASAPOGLU等[8]研究同样支持上述观点，其提出土耳其男性GGT诊断代谢综合征的最佳切点为26.5 U/L，女性为20.5 U/L。另有研究报道，意大利男性GGT诊断代谢综合征的最佳切点为20.5 U/L，女性为16.5 U/L[9]，韩国人GGT诊断代谢综合征的切点值为14 U/L[10]。此外，一项纳入10项前瞻性队列研究，共67 905例受试者的Meta分析同样提出，GGT与代谢综合征的发生密切相关[11]。

2.1 GGT与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是代谢综合征发病的中心环节。RYOO等[12]对22 931名韩国男性进行为期5年的随访研究发现，在调整基线胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等混杂因素后，与GGT第一分位组相比，第二、三、四分位组胰岛素抵抗的发生风险分别为1.19〔95%CI(1.06，1.33)〕、1.38〔95%CI(1.23，1.53)〕、1.58〔95%CI(1.41，1.77)〕。目前GGT与胰岛素抵抗的发病机制尚未完全明确，肝脏脂肪含量增加被认为是其发病的重要部分。研究指出，GGT水平升高可反映肝脏脂肪含量增加，而肝脏脂肪含量增加与胰岛素抵抗、2型糖尿病的发生密切相关[13-14]，此外，GGT还可能通过氧化应激、持久性器官污染参与胰岛素抵抗的发生[2，15]。

2.2 GGT与肥胖 肥胖特别是内脏型肥胖是代谢综合征的重要组成部分。体质指数(BMI)、腰围、腰臀比是临床上常用的评价肥胖程度的指标。一项对3 287名日本居民的调查研究显示，GGT与低脂联素血症相关，与BMI相比，GGT与腰围及内脏脂肪面积的关系更为密切[16]；KONG等[17]于2007—2008年纳入2 067名6～20岁的香港中小学生(男875名、女1 192 名)并对其进行研究发现，GGT水平较高者，超重、肥胖的患病率较GGT水平低者明显增加。SUH[18]通过对韩国男性居民的调查研究也发现，即使GGT在参考范围内，随GGT的升高，BMI也逐渐升高。

2.3 GGT与糖尿病 糖尿病或糖调节受损是代谢综合征的另一重要组成成分。MATSHA等[19]对南非地区1 198名居民进行流行病学调查发现，随着GGT水平的增加，HOMA-IR、空腹胰岛素水平逐渐增加，胰岛素敏感指数逐渐降低，提示血清GGT与胰岛素抵抗密切相关，或可作为糖尿病的预测因子。NANDITHA等[20]研究提出，GGT是糖尿病的独立预测指标，GGT联合空腹血糖是预测糖尿病发生风险的简单且敏感的指标。严言等[21]也得出相似的结论，其对南京城区4 821名40～75岁社区中老年人群的调查发现，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、GGT是糖尿病前期、糖尿病的危险因素。男性ALT>24 U/L或GGT>36 U/L者，糖尿病前期及新诊断糖尿病比例显著升高；女性ALT>14 U/L或GGT>17 U/L者，糖尿病前期和新诊断糖尿病比例显著升高。研究还发现，GGT对于预测一级亲属为糖尿病的人群发生2型糖尿病的风险有一定的意义，一级亲属为糖尿病的人群，GGT>14 U/L即可被认为是糖尿病的高危人群[22]。除与糖尿病前期及糖尿病相关外，GGT还与糖尿病并发症相关。刘超[23]提出，与单纯糖尿病患者相比，糖尿病周围神经病变患者血清GGT水平明显升高，GGT可能是糖尿病周围神经病变患者的独立危险因素之一，或可作为糖尿病周围神经病变的预测指标。研究还指出GGT与糖尿病视网膜病变[24]、糖尿病肾病[25]相关。

2.4 GGT与血脂异常 代谢综合征中血脂异常主要表现为高三酰甘油血症和/或低高密度脂蛋白胆固醇血症。目前较多研究发现GGT与三酰甘油呈正相关，但与其他血脂成分之间的关系观点尚不统一。俞匀等[26]研究738例2型糖尿病患者发现，男性GGT与三酰甘油、总胆固醇均呈正相关，而女性GGT 仅与三酰甘油相关。LABAYEN等[27]对欧洲青少年人群的调查发现，男性GGT与LDL、三酰甘油、胆固醇呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关，而女性中并未发现GGT与高密度脂蛋白存在直线相关性。BIAN等[28]也提出GGT与三酰甘油呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关。

2.5 GGT与高血压 高血压是代谢综合征的重要组成部分，研究发现GGT可通过氧化应激、炎性反应、胰岛素抵抗等机制参与高血压及其并发症的发生、发展。2007年，SHANKAR等[29]进行的横断面研究显示，较高水平的GGT独立于吸烟、腰围、糖尿病、胆固醇等因素，与高血压前期呈正相关，GGT>29 U/L组高血压前期发生风险是GGT<13 U/L组的1.84倍。KAWAMOTO等[30]研究结果与其相似，其提出男性较高水平的血清GGT与高血压前期及高血压密切相关，与最低组(GGT<29 U/L)相比，中位组(GGT 29～53 U/L)、高位组(GGT>53 U/L)高血压前期OR值分别为1.73、2.37，高血压OR值分别为1.82、3.11。CHEUNG等[31]研究进一步证实上述观点，其提出在香港居民中，GGT活性的增加与高血压密切相关。韩国学者KIM等[32]报道，即使GGT处于参考范围内，GGT水平较高的人群发生高血压的风险也将增加。此外，杨帆等[33]推测GGT和谷胱甘肽或可用于妊娠期高血压的预测及严重程度的评估。

2.6 GGT与高尿酸血症 尿酸与肥胖、糖代谢异常、脂代谢异常及高血压的关系密切，近年来，高尿酸血症已被纳入代谢综合征的相关定义中。GGT可以通过氧化应激、影响脂肪源性细胞因子的活性参与高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，而研究表明，胰岛素抵抗可以通过刺激肾小管Na+-H+交换、促使肾脏微血管病变和缺血、干扰糖代谢等机制影响尿酸的合成和排泄，促进高尿酸血症的发生、发展[15]。国外GGT与高尿酸血症关系的横断面与前瞻性研究均有报道，日本学者NAKAMURA等[34]在对3 310名日本男性居民进行6年的随访研究后发现，GGT与高尿酸血症的发生风险呈正相关，在调整基线血尿酸、肌酐、胆固醇等混杂因素后，与GGT≤19 U/L组相比，GGT 20～39 U/L、40～59 U/L、60～79 U/L、≥ 80 U/L组高尿酸血症的HR值分别为1.32、1.28、1.56、1.57。ZHANG等[35]对年龄30～70岁的407名中国成年人(男235例，女172例)进行血尿酸与GGT水平的比较后发现，在血压正常的人群中，血清GGT水平与血尿酸的增加密切相关。在调整BMI、肌酐和HOMA-IR等因素后，与GGT水平最低组比较，中间组和最高组的OR值分别为3.43〔95%CI(1.39，8.47)〕、7.29〔95%CI(1.57，33.82)〕。

2.7 GGT与微量清蛋白尿 微量清蛋白尿被认为是糖尿病肾病的亚临床过渡期，是全世界公认的糖尿病肾病的早期诊断指标。随着研究的进一步深入，诸多研究还发现微量清蛋白尿与心脑血管疾病的发生密切相关，并将其纳入代谢综合征。韩国学者TAO等[7]发现在高血压人群中，GGT与尿微量清蛋白呈正相关，SUN等[36]研究结果与其相似，其对9 702名40岁及以上山东居民进行的横断面研究发现，GGT水平升高与微量清蛋白尿的流行密切相关，并可能参与慢性肾脏疾病的发生、发展。猜测产生上述现象的机制可能与GGT参与内皮功能紊乱、氧化应激、炎性反应等相关。

3 总结与展望

综上所述，GGT不仅是一种重要的肝酶，其还与肿瘤性疾病相关，除参与谷胱甘肽代谢，还可以通过氧化应激等机制参与代谢综合征及重要组分的发生、发展。目前关于GGT与代谢综合征及其组分的研究较多，但不同民族、不同性别人群，GGT用于预测或诊断代谢综合征及其组分的切点如何，又有何差异，尚少有报道，通过对GGT与代谢综合征及其组分关系的进一步研究，不但能够进一步探索代谢综合征的发病机制，还可能会为代谢综合征及其组分的防治提供新方向。

本文文献检索策略：

以“谷氨酰转肽酶”“代谢综合征”“氧化应激”“gamma-glutamyl transpeptidase”“metabolic syndrome”“oxidative stress”为关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、OVID数据库、ESCO英文科技期刊数据库、PubMed数据库，检索时间为2001—2016年。

作者贡献：赵娅进行文章的构思与设计、文献/资料收集和整理；万沁进行文章的可行性分析、论文的修订、负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Research Progress of Gamma-glutamyl Transpeptidase and Metabolic Syndrome

ZHAOYa1,WANQin2*

1.DepartmentofInternalMedicine,PixianHospitalofChineseMedicine,Chengdu611730,China2.DepartmentofEndocrinology,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China*Correspondingauthor：WANQin,Professor;E-mail：wanqin3@163.com

Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) is widely found in organisms.On the one hand,it is an important enzyme for extracellular glutathione(an important antioxidant) metabolism,and plays an important role in maintaining the level of intracellular glutathione.On the other hand，it can participate in the oxidative stress reaction and increase the production of oxygen-free radicals,and it is closely related with the occurrence and development of the important components of metabolic syndrome,such as obesity,diabetes and prediabetes,dyslipidemia,hypertension,and hyperuricemia.The paper summarizes the research progress of GGT and metabolic syndrome,and provides references for the prevention and treatment of metabolic syndrome and its components.

Gamma-glutamyl transpeptidase;Metabolic syndrome;Oxidative stress

国家代谢性疾病临床医学研究中心(2013BAI09B13)

R 589.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.17.024

2016-08-23；

2017-04-12)

1.611730四川省成都市郫县中医医院内科

2.646000四川省泸州市，西南医科大学附属医院内分泌科

*通信作者：万沁，教授；E-mail：wanqin3@163.com