34例未纳入全球基金耐多药结核病项目治疗的耐多药肺结核患者分析

张蕾蕾，金 华，冯菊英，王建云，宋 琼，张 莉，孙遵嬿

·临床诊疗提示·

34例未纳入全球基金耐多药结核病项目治疗的耐多药肺结核患者分析

张蕾蕾1，金 华2*，冯菊英1，王建云3，宋 琼1，张 莉1，孙遵嬿1

目的 分析耐多药结核病(MDR-TB)患者未纳入全球基金耐多药结核病项目(以下简称项目)治疗的原因，为未纳入该项目患者的干预提供依据。方法 2012年3月—2014年6月，以兰州地区770例MDR-TB可疑者中筛选的MDR-TB患者76例为研究对象，由专家小组根据患者一般情况、痰菌、实验室检查结果和既往用药史，决定患者是否纳入项目，据此将患者分为纳入组(42例)和未纳入组(34例)。采用比例法进行药敏试验，包括异烟肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、乙胺丁醇(EMB，E)、链霉素(SM，S)、氧氟沙星(OFLX，Ofx)、卡那霉素(KM，Km)、丁胺卡那霉素(AMK，Am)、卷曲霉素(CPM，Cm)等8种药物。结果 未纳入组患者青年6例，中年19例，老年9例。两组年龄分布、治疗史构成比较，差异有统计学意义(P<0.05)。34例未纳入组患者共有9种不同形式的耐多药组合，17例患者仅对一线药物耐药，耐药谱组合顺位第1位是H+R+S(8例)，其次是H+R(6例)；17例患者对包含二线药物的组合耐药，耐药谱组合顺位第1位是H+R+S+Ofx(8例)，其次为H+R+E+S+Ofx(5例)。34例患者未纳入项目原因为，死亡6例，拒绝治疗4例，失访2例，维持原方案2例，排除1例，其他原因19例(包括羁押人员8例，年龄>65岁且有不同基础疾病5例，严重肝、肾损伤或其他合并症及并发症5例，药敏结果报告出来时项目已截止1例)。结论 在未纳入项目的MDR-TB患者防治中，应重视二线抗结核药物，重点关注老年人、羁押人员等在内的脆弱人群。

结核，抗多种药物性；老年人；抗结核药；全球基金耐多药结核病项目

张蕾蕾，金华，冯菊英，等.34例未纳入全球基金耐多药结核病项目治疗的耐多药肺结核患者分析[J].中国全科医学，2017，20(17)：2135-2138.[www.chinagp.net]

ZHANG L L，JIN H，FENG J Y,et al.Reasons of the 34 cases of MDR-TB excluded from the tuberculosis control project supported by global fund[J].Chinese General Practice，2017，20(17)：2135-2138.

我国结核病患者例数居全球第2位，也是耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)高负担国家之一[1]。MDR-TB指至少对异烟肼(INH，H)和利福平(RFP，R)耐药的结核分枝杆菌(TB)导致的结核病，其具有治疗时间长、难度大、费用高、治愈率低、病死率高等特点[2]。2015年，全球新发耐多药/R耐药结核病患者约58万例，MDR-TB患者占83%，约48万例，印度、中国和俄罗斯占45%，约25万例死于耐多药/R耐药结核病，全球治疗成功率仅为52%[3]。MDR-TB已经成为严峻的公共卫生问题，亦是有效控制结核病的主要难点。2003年以来，我国成功进行多个轮次的全球基金耐多药结核病项目(以下简称项目)。项目从资金投入、管理理念、技术策略、人力资源建设以及设备投入等方面有效地推动了全国结核病防治规划工作的进展。2010年7月开始，原有各轮次的项目整合为一个项目，旨在引入并扩展MDR-TB防治加强模式,实现降低中国结核病患病率和病死率的目标。采用比例法诊断MDR-TB需要至少2～3个月，但并非每例确诊为MDR-TB的患者均能得到有效的二线药品治疗。未纳入该项目治疗的患者，其治疗失败的风险较大[4]，治疗失败会造成传染期延长，扩大耐药TB传播的机会，使总人群暴露于耐药TB的危险之中。兰州市自2012年3月启动项目，至2014年6月项目结束，共筛查MDR-TB可疑者痰标本770份，确诊MDR-TB 76例，纳入项目治疗42例，未纳入34例，本文对未纳入项目的MDR-TB患者进行回顾性分析，为MDR-TB患者的防治策略提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年3月—2014年6月，以兰州地区770例MDR-TB可疑者中筛选的MDR-TB患者76例为研究对象，患者痰标本经改良罗氏培养基培养阳性，且菌种鉴定为同时耐受包含H和R在内的2种以上药物的TB。由专家小组根据患者一般情况、痰菌、实验室检查结果和既往用药史，决定患者是否纳入项目，据此将患者分为纳入组(42例)和未纳入组(34例)。

1.2 方法

1.2.1 一般情况 记录患者性别、年龄、实验室检查结果和既往用药史等一般情况。

1.2.2 菌株鉴定 对MDR-TB可疑者进行痰涂片检查，经涂片染色确定为抗酸杆菌后，即可进行菌种初步鉴定，以区别TB复合群(TB和牛分枝杆菌)和非TB。菌种初步鉴定是以对硝基苯甲酸(PNB)培养基作为鉴别培养基，即同时接种空白改良罗氏培养基、PNB改良罗氏培养基(500 μg/ml)。空白改良罗氏培养基(酸性L-J)生长而PNB改良罗氏培养基不生长，即为TB复合群；两种培养基均生长的即为非TB。

1.2.3 药敏试验 对TB分离培养为阳性的菌株，采用比例法进行药敏试验，包括H、R、乙胺丁醇(EMB，E)、链霉素(SM，S)、氧氟沙星(OFLX，Ofx)、卡那霉素(KM，Km)、丁胺卡那霉素(AMK，Am)、卷曲霉素(CPM，Cm)等8种药物。记录菌落生长情况，根据《中国全球基金结核病项目(一期)实施细则(耐多药结核病防治领域)》确定耐药百分比，耐药百分比=含药培养基上生长的菌落数/对照培养基生长的菌落数×100%。若耐药百分比大于1%，则认为菌株耐药。

1.3 质量控制 由专职实验检测人员经专业培训并通过熟练度测试后进行菌种鉴定和药敏试验；每批试验以TB标准株(H37Rv 敏感株)作为对照；每份标本接种菌量为10-4mg；若对照管中生长菌落数<20个，则重新进行药敏试验；按要求保存菌株及结果，对存疑者进行复核。患者登记分类、MDR-TB判定、治疗转归等均根据《中国全球基金结核病项目(一期)实施细则(耐多药结核病防治领域)》执行。

1.4 统计学方法 采用Excel建立数据库,录入资料，分别进行计算机逻辑校对和手工校对；采用SPSS 21.0进行统计学分析，计数资料采用频数、构成比描述，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 性别、年龄分布比较 两组性别分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。未纳入组和纳入组年龄分布比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 两组性别及年龄分布比较

注：青年指年龄为18～40岁，中年指年龄为41～65岁，老年指年龄>65岁

2.2 两组治疗史构成比较 未纳入组中新患者28例(82.4%)，复发3例(8.8%)，初治失败1例(2.9%)，复治失败2例(5.9%)；纳入组中新患者21例(50.0%)，复发11例(26.2%)，初治失败5例(11.9%)，复治失败2例(4.8%)，其他3例(7.1%)。两组治疗史构成比较，差异有统计学意义(χ2=6.564，P<0.05)。

2.3 未纳入组患者耐药谱分析 未纳入组患者共有9种不同形式的耐多药组合。17例患者仅对一线药物耐药，耐药谱组合顺位第1位是H+R+S(8例)，其次是H+R(6例)；17例患者对包含二线药物的组合耐药，耐药谱组合顺位第1位是H+R+S+Ofx(8例)，其次为H+R+E+S+Ofx(5例)(见表2)。

表2 34例未纳入组患者耐药谱(例)

注：H=异烟肼，R=利福平，S=链霉素，E=乙胺丁醇，Ofx=氧氟沙星，Km=卡那霉素，Am=丁胺卡那霉素,Cm=卷曲霉素；H+R组合中2例为快速基因诊断

2.4 未纳入项目的原因 34例患者未纳入项目原因为死亡6例，拒绝治疗4例(2例为居住农村老年人，家属以年龄较大为由拒绝治疗；2例未在本地长期居住，以无时间住院为由拒绝治疗)，失访2例，维持原方案2例，排除1例，其他原因19例(包括羁押人员8例，年龄>65岁且有不同基础疾病5例，严重肝、肾损伤或其他合并症及并发症5例，药敏结果报告出来时项目已截止1例)。

3 讨论

3.1 老年MDR-TB患者是防治重点 研究表明，耐药性的产生是老年肺结核患者死亡的重要因素之一[5-6]。我国流行病学调查结果显示，与其他年龄段比较，老年结核病疫情下降不明显；且随着人口老龄化，结核病的发生也日趋老龄化，甚至高龄化，1979年结核病患病高峰为65岁，之后每隔10年向后推移5岁[7]。2010年我国第5次结核病流行病学抽样调查显示，60岁及以上老年人活动性肺结核患病率是其他年龄人群的3.29倍〔95%CI(2.95,3.67)〕[8]。

老年人易发结核病是多种因素影响的结果，如抵抗力下降，可导致TB的内源性复燃或外源性再感染。有研究表明，糖尿病患者结核病发病风险是非糖尿病患者的2～5倍[9]，而且老年人伴有糖尿病等基础病也是造成结核病迁延难治的重要原因。结核病患者合并其他慢性病比单发结核病更严重，更易引起多器官损伤。

老年肺结核发病具有症状不典型、家属易忽视、医生易误诊、临床确诊较晚的特点，使得老年肺结核患者易成为重要的传染源。老年人合并疾病较多，增加了结核病治疗的难度。老年患者免疫力下降，肝肾功能减退，影响治疗用药的选择，治疗效果不佳，增加耐药甚至耐多药的风险。老年人血浆蛋白合成减少，降低了药物的蛋白结合率，游离部分增加，加大药物不良反应，影响治疗依从性，难以完成必要的疗程。项目原则要求所有确诊的耐多药/广泛耐药肺结核(MDR/XDR-TB)患者应尽可能纳入项目治疗，但同时要求市级专家小组根据患者痰菌、实验室检查结果和既往用药史，决定患者是否纳入，这可能会在某种程度上增加“未纳入”病例数量。

项目的治疗原则以使用标准化耐多药结核病治疗方案为主，对“标准化”方案，老年肺结核患者常难以耐受并可能导致原有生活质量的降低。因此，9例(26.5%)老年耐多药患者中，7例经地市级专家小组讨论不建议纳入项目治疗，2例拒绝治疗。选择对老年人脏器功能影响小的治疗药物，研究更适合老年人的抗结核药物剂型、剂量，提高老年人依从性已成为MDR-TB防治的关键，“标准化”方案不应排斥“个体化”。

3.2 羁押人员MDR-TB的防治需重视 有报道认为，羁押场所与结核病的流行、暴发有关[10]。世界范围内，由于监狱的特殊环境及多数羁押人员本身为结核病高风险人群，监狱中在押人员结核病患病率较其他人群高[11]。在我国，伏永鹏等[12]报道某监狱2005年普查情况，结核病总患病率为2 566/10万，其中涂阳患病率为656/10万(当地居民结核病登记率为56/10万，涂阳登记率为36.4/10万)；赵梅桂等[13]报道某看守所结核病患病率为1 182.6/10万，新发涂阳患病率141.9/10万，亦显著高于本地其他人群；唐勤等[14]报道，羁押人员耐药患者比例呈逐年上升趋势，耐药率和耐多药率均明显高于全国结核病耐药基线调查结果和上海市平均水平。本组34例未纳入项目的MDR-TB患者中，8例为羁押人员。该8例患者均仅对一线药物耐药，且多为青壮年，能耐受二线药物的不良反应，如果给予二线药物治疗，治疗成功率较高。资料表明，治疗的成功与否不仅与耐药的类别有关，而且与耐一线或二线药物相关；只对H和R耐药的患者比同时对E或S耐药的患者有更好的生存率；单独对氟喹诺酮类或二线注射药物耐药、MDR、MDR加耐氟喹诺酮类、MDR加耐二线注射剂或XDR-TB，治疗成功率逐步下降[6]。

肺结核确诊之后，患者的治疗管理是关键，目前采用的方式是实行全面监督化学治疗(DOTS)策略。本组8例来自看守所和监狱等的患者，因刑期未定，拘留期满，患病后保外就医、异地羁押等特殊因素，而无法保证完成24个月的正规治疗。经过专家小组多次讨论，考虑到在无法保证后续正规治疗管理的基础上，盲目给予以二线药物为主的抗结核治疗，有可能会导致医源性XDR-TB，也未纳入项目治疗。而该部分未得到二线药物治疗的患者可能会造成监狱内和狱外MDR-TB传播的风险。因此，应加强卫生部门和监狱管理机构之间的合作与协调，将监狱MDR-TB防治纳入到区域结核病防治规划中，强化患者的规范治疗和督导管理，严格执行隔离制度，必要时建立隔离病房；对于刑满的结核病患者，严格执行区域内转诊和跨区域管理制度，落实后续治疗管理，以确保患者完成全程治疗。

综上所述，未纳入项目的MDR-TB患者中，需重点关注老年人和羁押人员。在结核病防治工作中，老年人和羁押人员等为脆弱人群[15]。定性研究发现，老年人由于行动不便和经济较差，会延迟就诊，表现为生理脆弱性，而羁押人员表现为环境脆弱性[16]。脆弱人群由于生理、社会和环境等因素的影响，对结核病致病因素的抵抗能力较差，更易发生结核病，并造成一定范围的传播。现代结核病控制策略应重视和关注包括老年人、羁押人员在内的脆弱人群，这也是对医学法学和伦理学提出的挑战。

作者贡献：张蕾蕾、金华进行文章的构思与撰写；张蕾蕾、冯菊英、王建云、宋琼、张莉、孙遵嬿进行研究的实施与数据收集；张蕾蕾进行统计学处理；金华负责文章审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Reasons of the 34 Cases of MDR-TB Excluded from the Tuberculosis Control Project Supported by Global Fund

ZHANGLei-lei1，JINHua2*，FENGJu-ying1,WANGJian-yun3,SONGQiong1,ZHANGLi1,SUNZun-yan1

1.LanzhouMunicipalCenterforDiseaseControl,Lanzhou730020,China2.GansuUniversityofChineseMedicine,Lanzhou730020,China3.PulmonaryHospitalofLanzhou,Lanzhou730000,China*Correspondingauthor：JINHua，Professor，Chiefphysician，Mastersupervisor；E-mail:lanzhoujinhua@126.com

Objective To analyze the reasons of the patients with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) excluded from the Tuberculosis Control Project supported by Global Fund,so as to provide evidences for the treatment of these patients.Methods The participants enrolled were 76 cases with MDR-TB selected from 770 suspicious cases in Lanzhou from March 2012 to June 2014.They were divided into included group(n=42) and non-included group(n=34) by the panel of experts based on the baseline characteristics,bacteria culture,results of auxiliary examination,and drug treatment history.The susceptibility to isoniazid(INH,H),rifampicin (RFP,R),ethambutol (EMB,E),streptomycin(SM,S),ofloxacin (OFLX,Ofx),kanamycin (KM,Km),amikacin (AMK,Am),capreomycin (CPM,Cm) was tested by the proportional method.Results Of the 34 patients in the non-included group,6 were young,19 were middle-aged,and 9 were aged.The age distribution and treatment history differed significantly between the two groups(P<0.05).The 34 patients in the non-included group had 9 kinds of antibiotic resistance combination;17 were only resistant to first-line anti-tuberculosis drugs,the first combination of antibiotic resistance spectrum was H+R+S(8 cases),and the second was H+R(6 cases);other 17 cases were resistant to both first-line and second-line anti-tuberculosis drugs,the first combination of antibiotic resistance spectrum was H+R+S+Ofx(8 cases),and the second was H+R+E+S+Ofx(5 cases).The 34 patients excluded from the Project was due to death(6 cases),refusing to receive that kind of treatment(4 cases),lost to follow up (2 cases),insisting on using the original treatment(2 cases),1 was excluded,detaining(8 cases),aged over 65 and with different chronic basic diseases(5 cases),severe liver or kidney injury or other comorbidities and complications(5 cases),the coming out time of results of antibiotic susceptibility was later than the included time of the Project(1 case).Conclusion It is necessary to pay great attention to using the second-line anti-tuberculosis drugs in the control and treatment of MDR-TB patients whose treatment was excluded from the Project.Besides,vulnerable population including elderly and detained patients should also be focused on.

Tuberculosis,multidrug-resistant；Aged；Antitubercular agents；Global fund for MDR-TB

R 52

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.17.019

2016-12-10；

2017-04-14)

1.730020甘肃省兰州市疾病预防控制中心

2.730020甘肃省兰州市，甘肃中医药大学

3.730000甘肃省兰州市，兰州市肺科医院

*通信作者：金华，教授，主任医师，硕士生导师；E-mail:lanzhoujinhua@126.com