炎症标志物与肺栓塞的相关性研究进展

吕雪英 袁开芬 赵国厚

※为通讯作者

炎症标志物与肺栓塞的相关性研究进展

吕雪英 袁开芬※赵国厚

肺栓塞(PE)是一种临床中比较常见、潜在威胁生命的血管疾病，漏诊、误诊率较高。近年研究发现，肺栓塞的发生与炎症有着密切关系，炎症因子伴随PE发生、发展的整个疾病过程，对PE的危险分层、疗效评估及预后监测具有重要意义，展现出良好的临床应用价值。本文就常见的炎性标志物在PE中的应用进展加以综述。

肺栓塞 炎症标志物

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是各种栓子阻塞肺动脉或其分支系统导致的一组疾病和临床综合征的总称，其中肺血栓栓塞症是一种常见的肺栓塞类型，主要由深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)脱落引起，为下肢深静脉血栓形成的一个严重并发症[1]。近年来，肺栓塞发病率上升,美国每年高达19万的患者确诊为肺栓塞，已成为继心脏衰竭和脑卒中后心脑血管疾病死亡的第三大病因[2]。随着临床医师对PE认识的提高及螺旋CT肺动脉造影(CT pulmonary angiography，CTPA)的广泛应用，PE的诊断率明显提高，PE已成为常见病、多发病和极具危害性的疾病。但PE的临床表现多种多样，相对缺乏特异性，故临床中容易漏诊、误诊。如不及时诊断和有效治疗，病死率可高达30%，而及早的诊断、及时有效的治疗，可使其死亡率降至1%～8%[3]。而CTPA及肺动脉造影检查费用较贵且需要专业人员操作，我国大多数基层医院条件有限，因此不能作为常规检查手段，难以在临床中普遍应用[4]。慢性炎症性疾病是下肢深静脉血栓合并肺栓塞的危险因素，其中以呼吸系统的慢性炎症性疾病(如慢性支气管炎、慢性肺炎)作用尤其突出[5]。而炎症标志物在PE的早期诊断、危险分层、疗效监测、预后评估等方面占有重要位置。本文针对以下几个炎症标志物在PE发生发展中所起的重要作用进行综述，对临床医生提供指导意义。

1.白细胞

血细胞参数中白细胞增多，特别是中细粒细胞升高，已成为预测缺血性心血管疾病发病率及死亡率的一项重要指标[6]。Blix K等对肿瘤前期患者随访7.1年发现，白细胞数≥8.6×109/L的肿瘤患者患VTE较<6.4×109/L患者危险性增加2.4倍，表明肿瘤前期患者的白细胞数与未来所患VTE危险度相关，且中性粒细胞是静脉血栓的危险因素[7]。Venetz C等研究发现，肺栓塞患者中WBC>12.6×109/L或者<5.03×109/L组比其他组肺栓塞患者有较高的30天死亡率、再住院率；且白细胞水平结合肺栓塞严重指数(PESI)可较好的评估肺栓塞患者预后[8]。大面积PE组WBC水平明显高于其他组，表明高水平的WBC可以作为APE患者的高危预测因素[9]。研究显示,PE患者血液中WBC与NE明显高于健康人,吸烟患者高于非吸烟患者，提示PE的发生与机体存在较高的炎症反应有密切联系，吸烟者存在较重的炎症负荷，PE患者戒烟可能降低炎症反应，改善预后[10]。

2.中性粒细胞与淋巴细胞计数比值、血小板-淋巴细胞比值

近年发现，中性粒细胞与淋巴细胞计数比值(Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR)、血小板-淋巴细胞比值(Platelet-Lymphocyte Ratio，PLR)是一种最新的炎症标志物，与炎症疾病密切相关，这些指标逐渐被用于心血管、癌症等疾病的严重程度及预后监测[11]。Karatas MB等对203例PE患者研究发现，30天内死亡的患者血浆NLR水平、PLR水平及PESI评分明显高于现存患者；随访20个月后，发现入院时高水平的NLR与PLR患者远期死亡率较高。ROC分析示：NLR>5.93时，预测PE患者的总死亡率的敏感度为87.8%，特异度为74.5%；PLR>191时，预测总死亡率的敏感度为60.6%，特异度为83.2%，表明NLR、PLR、PESI为PE患者30天短期死亡率的独立危险因素，NLR及PLR可较好的评估急性肺栓塞患者近期及远期死亡率[12]。另有研究发现，30天内死亡的患者血液NLR，PLR，sPESI，红细胞分布宽度(RDW)明显升高。NLR增加1个单位，APE患者的短期死亡率增加13%，其ROC曲线下，NLR为0.792，PLR为0.789；当NLR临界值大于5.99时，APE患者的短期死亡率敏感度、特异度为80%与66.7%；PLR截点为325时，短期死亡率敏感度、特异度为65%与80.7%，多中心分析示：NLR是APE患者30天死亡率的独立预测因子[13]。Soylu等研究发现，NLR>5.7时，PE患者住院死亡率明显增高10.8倍，其敏感度、特异度分别为81%与71%，阴性预测值为96%；大面积PE患者敏感度、特异度分别为51%与78%，NLR不仅可以独立预测大面积APE患者住院间的死亡率，并且可用于PE患者临床危险分层[14]。研究表明：NLR与肺动脉高压的严重程度及预后有关，高水平的NLR提示病情较重，预后较差，是发生不良事件的危险因素。但针对PE所致的肺动脉高压的影响尚需要进一步研究[15]。

3.红细胞分布宽度

炎性反应可通过不同途径导致红细胞分布宽度(Red Cell Distribution Width，RDW)水平增高，故RDW增高被认为是炎症前状态的生化标志物[16]。Cay N等研究发现，DVT组RDW水平明显高于非DVT组患者，且双侧DVT较单侧DVT患RDW值更高，剔除慢性DVT患者后，其结果仍不变。当RDW>14.9%时，预测新近DVT的敏感度、特异性分别为85%与73%，因此，RDW可用于预测DVT的严重程度[17]。Celik A等发现，PE组患者RDW，NLR，PLR，hs-CRP明显高于非PE患者，曲线下RDW>18.9%预测PE的特异度为93.4%，敏感度为20.7%。RDW与hs-CRP为PE的独立预测因子，RDW可作为可疑PE患者的一项有效诊断手段[18]。Sunnetcioglu A等研究证实，肺动脉主干栓塞RDW水平较亚段肺动脉栓塞明显升高(P<0.001),ROC曲线下面积0.72，截点为15.25%时，肺动脉主干栓塞的灵敏度为69.6%，特异度为62.7%，揭示RDW水平可作为反映肺栓塞严重程度及判断预后的有效指标[19]。Ozsu S等研究证实，当RDW≥15%时，PE患者近期死亡的阴性预测值为93%，且RDW与病死率显著相关，RDW可以作为PE患者近期院内死亡率的独立预测指标[20]。Abul Y发现PE患者中发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPHPE)者首诊及随诊的血浆RDW较非CTEPHPE者明显增高，其预测CTEPHPE发生的ROC曲线下面积为0.735，以14.65%为截点，其预测灵敏度为75%，特异度62%，说明RDW值预测PE患者发生CTEPHPE的具有较高的准确性，高水平的RDW值时，医生应警惕APE患者发生潜在CTEPHPE的可能[21]。然而，RDW受其他疾病的影响，如深静脉静脉血栓、肺栓塞、脑卒中以及急性冠脉综合征等疾病，故其灵敏度高，特异度相对差，但上述大量研究提示，RDW对PE患者仍具有较高临床应用价值。

4. C反应蛋白及高敏C反应蛋白

血清C反应蛋白(C-reactive Protein，CRP)是机体受各种炎症因素刺激后，肝脏合成和分泌的一种急性时相蛋白，其水平迅速升高可准确反映非特异性炎症，是炎症反应的标志物。VTE患者血液中CRP平均水平升高(急性期最高，亚急性期次之，慢性期最低)，晚发VTE患者CRP水平均高于早发者，提示炎症反应与VTE的发生、发展有一定关系[22]。经过1周抗凝、溶栓治疗后CRP浓度较前明显降低，说明CRP检测可为下肢DVT病情疗效监测提供依据[23]。对PE患者随访36月后发现，CRP>10mg/L组存活率较CRP<10mg/L组低，CRP为48mg/L时，预测死亡率敏感性72.7%，特异性61.9%，阳性预测值50.0%，阴性预测值为81.3%，提示：CRP与右心室功能相关，可能成为诊断PE及评估危险分层的生物指标[24]。Araz O对比不同严重程度的PE患者溶栓前后的血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，发现hs-CRP水平与PE严重程度(P=0.001)及肺缺血再灌注损伤(P=0.01)相关，尤其是大面积、次大面积栓塞者(死亡PE患者更显著)，因此Hs-CRP可作为PE危险分层、预后评估及疗效的监测指标[25]。Nishiguchi S研究提示：由于高水平CRP多被认为与感染疾病相关，易导致高水平CRP的低危组PE患者诊疗时间延迟[26]。国内研究发现，低hs-CRP患者易发生晕厥，且晕厥的发生与肺动脉主干栓塞呈正相关，所以在高度怀疑肺栓塞患者中，低hs-CRP患者应警惕晕厥的发生及肺动脉主干栓塞的可能[27]。血液组中CRP与hs-CRP水平可能与PE患者严重程度存及临床表现在一定差异，需要结合多因素分析，以提高PE的诊断，减少误诊。

5.白细胞介素

白细胞介素(Interleukin，IL)家族是重要的急性期炎症反应调节因子，一般可分为两类，即促炎症细胞因子(前炎症细胞因子)和抗炎症细胞因子(远期细胞因子)，前者包括IL-1β，IL-6，IL-8等，主要引起组织损伤，刺激继发性炎性介质的释放；后者包含IL-4，IL-10，IL-13等，可平衡前者的损伤效应，抑制其产生。肺栓塞大鼠模型可见肺组织炎性实变，萎缩肺泡周围见大量炎细胞侵润，血管中可见血凝块及继发的血栓形成。免疫组化显示：第1天栓塞机体IL-18与IL-10较对照组明显升高，说明栓塞大鼠的炎症系统被激活，导致大量的炎性因子IL-18和抗炎因子IL-10释放。2周后再栓塞，肺组织中IL-18与IL-10水平明显高于第1天，提示栓塞越严重，炎症因子的含量也随之升高。IL-18/IL-10对照组为1.2，栓塞后第1天为1.5，重复栓塞后为1.63。IL-18/IL-10比值反应了机体促炎因子与抗炎因子的动态平衡状态，其比值失衡可能是影响血栓形成的重要因素[28]。另有模型证实，6小时后肺栓塞组TNF-α及IL-lB水平明显高于NS对照组，IL-4未见显著升高，给予外源性IL-4干预组肺组织损伤程度明显轻于对照组，随剂量增加血氧分压、二氧化碳分压明显改善，提示TNF-α，IL-1B参与PE肺组织损伤等病理过程，IL-4在PE损伤的肺组织起到保护作用[29]。Halici B通过38例PE患者的病例对照研究，发现68%合并下肢深静脉血栓，PE患者血浆IL-6与TNF-α水平明显高于健康组，说明炎症在PE病理过程中占重要地位，炎症因子IL-6与TNF-α可作为PE诊断及随访的监测指标[30]。郭慧发现大面积栓塞患者的IL-1β，IL-8和TNF-α水平显著高于非大面积栓塞患者，说明IL可用于评估PE患者病情严重程度[31]。段亚敏证实，溶栓前PE患者血浆hs-CRP，TNF-α，IL-1β，IL-6及IL-10浓度较健康组明显升高。溶栓后各炎症标志物为：TNF-α浓度在溶栓开始时较溶栓前显著升高，之后逐渐下降；hs-CRP水平溶栓在溶栓开始后逐渐下降；IL-1β与IL-6在溶栓后6小时显著降低，溶栓24小时明显低于溶栓前；而溶栓前后IL-10水平一直呈现高水平。结果显示：TNF-α是预测肺栓塞肺损伤最敏感的因素，IL-1β与IL-6结合hs-CRP可作为监测PE的发生、指导治疗及疗效监测，IL-10可能在减轻肺损伤、辅助组织修复中发挥重要作用[32]。

6.肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)主要在脂多糖(LPS)的诱导下由激活的单核巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞等产生的内源性细胞因子，是急性肺损伤的一种早期促炎细胞因子。杨永发现，急性肺栓塞兔模型血浆中TNF-α与IL-1β水平1小时已经升高，3小时达高峰，明显高于对照组，6小时后基本达基线水平。根据模型肺组织病理学改变：肺动脉内见血栓形成，肺泡萎陷，表现为肺不张、肺泡水肿，肺泡腔炎性细胞浸润，而对照组未见上述病理变化，提示血清TNF-α与IL-1β可能参与了急性肺栓塞的病理生理过程；为急性肺栓塞的临床诊断提供参考指标[33]。Deng C研究肺栓塞模型显示，缺血再灌注组TNF-α水平明显高于缺血组与对照组，对比基线水平及缺血后2小时再灌注组，血清TNF-α浓度在缺血6小时再灌注后明显增加，PaO2/FiO2对比基线明显减少。NO吸入组，TNF-α水平较缺血再灌注组明显减少，PaO2/FiO2比值明显升高，表明炎症反应机制参与肺栓塞的肺部缺血再灌注损伤，TNF-α可作为评估PTE后肺缺血再灌注严重炎症反应的严重程度的客观指标，NO吸入可能有效治疗炎症反应及肺细胞脱噬所致的肺部缺血再灌注损伤[34]。研究表明，PTE组血浆中TNF-α，Hs-CRP，IL-6水平明显高于对照组；调整其他危险因素及血浆IL-6，TNF-α影响，发现血浆Hs-CRP水平是PTE的独立危险因素，提示凝血与炎症反应有密切关系[35]。研究不同预后的PE患者显示：预后良好组TNF-α与C-反应蛋白水平明显低于预后不良组，对于血流动力学稳定的PE患者，TNF-α和CRP水平可用于此类患者的危险分层和预后评价[36]。PE患者给予瑞替普酶、尿激酶溶栓治疗后，血清中TNF-ɑ，IL-8与肺动脉压均明显下降，而PaO2与PaCO2明显升高，因此炎症因子可用于PE疗效监测[37]。

综上所述，炎症标志物不仅参与了PE的发病过程，并且对其早期病情评估、危险分层、治疗指导及疗效监测均有重要的临床意义，同时该检查手段不仅方便快捷，在基层医院可发挥重要的价值，展现出良好的应用前景。但炎症标志物易受其他因素及多种疾病的影响，故需要联合临床评分及其他相关检查手段综合分析，以提高其临床价值，提高检查阳性率。但炎症标志物在PE发病中的病理生理学机制尚不明确，仍需要进一步临床研究。

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Research process of inflammation biomarker in the pulmonary embolism

(LYUXueying,YUANKaifen,ZHAOGuohou.Departmentofrespiratorymedicine,ThesecondhospitalaffiliatedofKunmingmedicalUniversity,Kunming650101,China.)Correspondingauthor:YuanKaifen

Pulmonary embolism (PE) is a relatively common and potentially life-threatening vascular disease,with high rate of missed diagnosis and misdiagnosis.In recent years,many studies show that there is a close relationship between the occurrence of pulmonary embolism and inflammation,The inflammation biomarker was proved accommpany the all process of PE,which include the whole process of occurrence and development,exhibited promising clinical value in the risk stratification、treatment monitoring and prognosis evaluation of PE.Thus,the paper reviewed the apply of inflammation biomarker in the PE.

Pulmonary embolism, inflammation biomarker

昆明医科大学第二附属医院 呼吸内科三病区 650101

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.031

2017-7-1