肺栓塞病因及栓塞后病理机制研究进展

邝晶王灵聪

肺栓塞病因及栓塞后病理机制研究进展

邝晶1王灵聪2

肺栓塞；病因；病理机制

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是由于内源性或外源性的栓子堵塞肺动脉主干或其分支，引起肺循环功能障碍的临床和病理生理综合征。肺栓塞按病因分可分为肺血栓栓塞症（pulmonary thrombosis embolism，PTE）、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞症等。肺血栓栓塞症是PE最常见的类型，占PE的绝大多数（90%以上），通常所称的PE即指PTE。肺栓塞好发于肺下叶，右肺常常多于左肺[1-2]。引起肺栓塞的血栓主要来源于深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）[3-5]。而肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成均属于静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），VTE是发病率排名第三的心血管疾病，年发病率为100～200/10万[6]。肺栓塞（PE）则是静脉血栓栓塞（VTE）的最主要和最严重并发症[3-6]。肺栓塞是导致死亡的常见疾病[7-8]，病死率大约为7%～11%[8]。大规模肺栓塞所引发的劳力性呼吸困难，是导致死亡的重要原因[9]。研究[10]表明，在1246例因心脏骤停而死亡的患者中，有60例（4.8%）患者死于肺栓塞。尽管目前已确定多种导致肺栓塞的危险因素，但仍有20%的患者病因不明[8]。研究肺栓塞病因及栓塞后病理机制可以更好地认识该病，进一步明确诊断和治疗，给予及时且适当的干预从而减少肺栓塞的发病率和死亡率。

1 肺栓塞病因

1.1 静脉血栓形成引起肺栓塞的血栓常来源于深静脉血栓形成[3-5]。静脉血栓栓塞的发病机理是复杂的，多因素的，涉及遗传和后天因素之间的相互作用[11]。Virchow定律说明了促进静脉血栓形成的三个因素，血流淤滞、血液凝固性增高和静脉内皮损伤[12]。凝血因子V也可以增加静脉血栓栓塞的风险，是最常见的遗传性血栓形成的原因[11]。引起深静脉血栓的栓子通常来源于下肢和骨盆的深静脉，尤其是髂、股动脉和腘静脉的深静脉。中心静脉置管[4]可增加腔静脉和上肢静脉血栓形成的风险[2]。

1．2心脏病肺栓塞在三尖瓣和肺动脉瓣瓣膜病、亚急性心内膜炎、心脏衰竭或心房颤动/扑动（前3个月内）[4]和心肌梗死（前3个月内）[4]等各类心脏疾病中常见[2]。细菌性栓子除见于亚急性细菌性心内膜炎外，亦可由于起搏器感染引起。前者感染性栓子主要来自三尖瓣，偶尔先心病患者二尖瓣赘生物可自左心经缺损分流进入右心而到达肺动脉。

1.3 肿瘤以肺癌、消化系统肿瘤、绒癌、白血病等较常见，也可于妇科肿瘤如子宫肌瘤导致盆腔静脉受压引发肺栓塞[13]。恶性肿瘤并发肺栓塞仅约1/3为瘤栓，其余均为血栓。据推测肿瘤患者血液中可能存在凝血激酶以及其他能激活凝血系统的物质如组蛋白、组织蛋白酶和蛋白水解酶等，故肿瘤患者肺栓塞发生率高，甚至可以是其首现症状。

1.4 妊娠和分娩妊娠[4]和分娩期间[4]发生肺栓塞的风险高，孕妇与年龄配对的非孕妇相比其肺栓塞发病几率高于后者4～5倍，其中产后和剖腹产术后发生率最高。妊娠和分娩形成的大面积肺栓塞仍无最佳治疗方法[14]，所以妊娠期及产褥期肺血栓栓塞症仍是引起孕产妇死亡的最严重的并发症[15]。妊娠时腹腔内压增加、激素所致血管平滑肌松弛及盆静脉受压可导致静脉血流变缓，改变其血液流变学特性，加重静脉血栓形成。

1.5 其他其它病因有长骨骨折[4]致脂肪栓塞，意外事故和减压病造成空气栓塞[4]，寄生虫[4]和异物栓塞。在没有明显的促发因素时，还应考虑到遗传性抗凝因素减少或纤维蛋白溶酶原激活抑制剂的增加。

2 肺栓塞病理改变及机制

2.1 呼吸系统的直接效应

2.1.1 肺梗死（pulmonary infarction，PI）肺动脉发生栓塞后，其支配的肺组织因血流受阻或中断而发生坏死，导致肺梗死。肺梗死一般与中型肺动脉血栓阻塞有关，支气管循环不足和阻碍肺静脉流出道的栓塞，容易发生肺梗死[2]。梗塞形成的血栓近肺门端均为大的新鲜血栓，远端或分支可见机化血栓[5]。梗死灶形态呈经典三角形、圆球形、灶性坏死。由栅栏状组织细胞、泡沫细胞或成纤维细胞和肌纤维母细胞组成，偶见胆固醇和含铁血黄素巨细胞[16]。梗塞组织的边缘有一个伪肉芽肿外观，常伴嗜碱性粒状血管炎症[16]。肺组织的轻度短暂缺血可导致毛细血管、小动脉和小静脉显著扩张，血管通透性增加，液体和红细胞渗漏[2]。随着时间的延长，栓子组织成分发生变化，细胞成分逐渐减少，纤维组织不断增多。梗死区发生凝固性、出血性坏死，周围实质水肿、出血，部分肺动脉小血管机化血栓形成[5]。肺梗死的坏死组织出血明显，该坏死组织比肺出血组织质地软，肉眼观无肺组织原始结构。在适当的时候，出血性区域中的红细胞崩解，巨噬细胞摄取含铁血黄素，梗塞部分颜色从暗红色至暗棕色改变。继而梗塞部位因纤维化变浅灰。最后，梗塞部分渐渐被转换成疤痕，因纤维化回缩引起胸膜表面酒窝征[2]。

2.1.2 肺出血血栓和肺梗死导致的肺出血是多样的，容易发于下叶，通常位于周围肺组织，往往呈锥形，多由血栓开始方向指向胸膜方向。出血区是暗红色或红褐色，界限分明[2]。肺出血镜下显示充血，类似于肺梗塞，尽管广泛出血，但肺泡壁、支气管和血管等肺组织结构都可完好无损[2]。

2.1.3 肺水肿栓塞后肺泡上皮通透性增加，大量炎症介质释放，引起局部甚至弥漫性水肿，弥漫性肺水肿可见白细胞浸润，肺泡出血，肺小动脉血栓及肺泡透明膜形成[17]。由于缺血，有的肺泡结构倒塌，肺泡隔增厚，肺泡腔可见胶原纤维和少量渗出细胞[18]。

2.1.4 肺不张肺栓塞患者5-羟色胺、血栓素A2、组织胺等化学介质还可使血管通透性改变，当肺毛细血管血流严重减少或终止24h后，肺泡表面活性物质减少，肺泡萎缩，出现肺不张。肺不张局部病变为红色、红灰相间、灰白色、红白相间，可见嗜酸性粒细胞浸润。伴炎症感染可见中性粒细胞和少许其他与气道炎症明显的淋巴细胞[19]。

2.1.5 肺泡通气/血流比例失调正常潮气量包括呼吸进入气体交换单元（呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊）中的气体和解剖死腔中的气体。肺栓塞部位有通气但无血流灌注，使肺泡不能有效地进行气体交换，肺泡死腔增大，动脉氧分压降低（缺氧）和肺泡-动脉氧分压梯度增加[20]。在正常肺中，通气/血流比值大约为1.0，肺栓塞氧气传输受损时，通气/血流比值＜1.0。通气-灌注错配，影响氧气和二氧化碳之间的有效转换，未进行气体交换的肺动脉血液重新流入其它气体交换单位，或发生静脉血分流进入体循环，造成功能性右至左分流[9，20]。

2.2 循环系统的效应

2.2.1 肺血管病变肺栓塞可导致肺血管病变[21]。通常栓塞1周内，肺组织解剖可见红褐色血栓，表面不平滑。因血液不断流动，内皮与血栓间无明显反应，血栓保持原来的血小板及纤维网分层包裹血细胞的成分，且易剥离；栓塞后2～8周内，血栓体积缩小明显。血栓的活性成分刺激内皮细胞增生，栓子表面附着内皮细胞等，栓子内毛细血管、巨噬细胞、成纤维细胞等肉芽组织成分生长[5，22]；肺栓塞的血栓会发生大规模回缩[2]。栓塞8周后，机化血栓附着于血管壁，肺动脉壁增生。较多纤维组织形成，细胞成分逐渐减少，大量血栓表面透明变，可见机化再通等[5，22]，残留的血凝块和炎症细胞构成的微环境可导致异常细胞增殖，促进内皮—间质转化，导致内皮损伤和/或诱导内皮细胞（EC）功能障碍。白细胞或单核细胞进入血管壁，释放促炎性细胞因子的巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白细胞介素1和6，均可潜在地充当成纤维细胞或平滑肌细胞化学引诱剂[18]。肺血管内膜常常增厚，增厚的内膜由胶原、弹性蛋白、含铁血黄素、炎症、动脉粥样硬化和钙化组成[1]，最终导致肺血管重塑[23]。

2.2.2 慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）慢性血栓栓塞性肺动脉高压是栓塞后肺动脉高压的一个子表现[22]。慢性血栓栓塞性肺动脉高压与近端肺动脉阻塞和血管重塑有关[24]。血管栓塞或较大栓子堵塞肺主动脉，造成机械性肺毛细血管前动脉高压，肺循环阻力增加，肺动脉压力上升，产生肺动脉高压[2]。肺血管平滑肌细胞和肺血管内皮细胞的变性增殖和/或迁移性反应，有助于近端血管重塑[24]。在肺动脉高压中透明质酸明显升高，透明质酸参与慢性炎症和肺部疾病的激活作用，并在血管生成、血管重塑、细胞增殖和迁移占有重要作用[21]。慢性血栓栓塞性肺动脉高压中，血栓栓塞后纤维化是造成肺血管阻力增加的主要原因[25]。血栓组织的形成是一个修复反应，其特征是纤维母细胞和毛细血管芽侵入黏附于血管壁的血栓块，中层或新生内膜增生，胶原蛋白侵入血栓纤维蛋白网[18]，当整个栓子被转换成与血管相连的结缔组织，血栓大规模收缩，产生偏心性内膜纤维化[2]。肺动脉压力升高程度与血管阻塞程度有关，对于原无心肺异常的患者，肺血管截断面积堵塞30%～50%以上才出现肺动脉压升高。

2.2.3 右心室功能不全肺动脉阻塞和神经体液改变导致肺血管床减少，肺血管缺氧收缩，肺动脉血管阻力增加，导致右心室后负荷增加[26-27]。此外，二氧化碳分压的急剧增加，引起肺循环的血管收缩，是损害右心室功能的主要因素[27]。栓塞后，肺平均动脉压、肺血管后阻力的基线值、心输出量均发生改变。1～2周后，肺局部血管狭窄[18]，肺动脉压力上升，右心室后负荷增加[23]，心输出量下降。当右心室负荷严重增加时，可引起右心衰竭、血压下降。当肺血管截断面积堵塞达50%以上，肺动脉压力骤然升高，心脏指数下降，右心室后负荷明显升高；右心室扩张可普遍出现于2周后[17]，血栓纤维蛋白网络有多个再通通道，肺动脉内膜呈轴状、层状（洋葱状）样增生，散在多层、不规则的内皮细胞、炎性细胞浸润[18]。浸润的炎症细胞主要由巨噬细胞和T细胞组成，也可见少量中性粒细胞。心肌细胞坏死往往与炎症浸润有关，肺栓塞后，右心室发生巨噬细胞增殖、纤维化、脂肪样变[28]和坏死，导致后负荷增加，右心室作功增加，舒张期右心室血流减少和心肌缺血[28]。

2.2.4 左心室壁增厚肺栓塞使肺动脉压力增高，右心室后负荷增加，右心室（RV）壁张力增高，RV扩张[13，29-31]。室间隔向左心室方向偏移，导致左心室变小，左室收缩功能障碍及左心室前负荷降低，导致心输出量、血压、冠状动脉血流降低，诱发左心室缺血。心脏代偿性肥大，心肌细胞变厚变长，左心室壁的厚度增加[29-31]。在变性坏死的左心室壁上可见巨噬细胞浸润[29，32]。

2.2.5 心脏停搏肺栓塞引起的心脏骤停，死亡率高，心脏骤停死亡患者中因肺栓塞导致心脏骤停的占4.8%[10]。因大规模的急性肺栓塞（MAPE）导致的心脏骤停具有更高的死亡率，占41%[27]。急性肺动脉栓塞引起猝死通常是肺动脉主干及/或两个肺大动脉阻塞，栓子可由单个来源于静脉的大血栓或由几个较小的栓子叠合造成[2]。肺栓塞的血流动力学变化取决于血栓大小，心肺功能储备和神经体液的影响。当患者发生肺栓塞时，肺血管阻力升高、右心室后负荷增加、排血受阻，引起右室扩大、心室充盈压升高、室间隔左移，导致左室充盈受限、心输出量减少、心源性休克、心跳骤停[27]。若较大栓子阻塞了肺动脉主干或大分支时，阻塞近心端血管内压力骤增，可导致急性右心衰竭；若肺动脉内血流突然完全或不完全中断，使肺泡腔内进行气体交换的血流减少或中断，继之左心回流血液减少甚至突然中断，迅速发生的左、右冠状动脉灌流不足，引发心源性休克，各重要器官组织缺血缺氧导致猝死[33]。

3 问题与展望

近年来对肺栓塞病理研究逐步减少，偏重于临床研究，但求本溯源，只有更好的明确疾病病理变化才能从根本上理解肺栓塞对机体造成的影响，才能更好的诊治疾病。

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（收稿：2016-06-19修回：2016-08-26）

浙江省医药卫生计划（No.2015ZDA022）；浙江省卫生高层次创新人才培养工程项目（No.2014-108）；浙江省自然科学基金（No.LY12H29005）

1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州310053）；2浙江中医药大学附属第一医院重症医学科（杭州310000）

王灵聪，Tel：0571-86008530；E-mail：wlc501@139.com