慢性肾脏病患者的血红蛋白变异性

应俊 张晓辉 黄坚 陈江华

慢性肾脏病患者的血红蛋白变异性

应俊 张晓辉 黄坚 陈江华

Hb变异性是指Hb水平随时间在某一水平附近波动，目前常用的评估方法有Hb标准差、Hb残余标准差、跨阈值波动及周期性波动法。慢性肾脏病（CKD）患者发生Hb变异性的机制可能有很多。目前Hb变异性与CKD患者临床预后的关系还有争议，腹膜透析患者Hb变异性较血液透析患者小。临床工作中应尽可能实现患者的个体化管理以降低Hb变异性。

慢性肾脏病 Hb变异性 评估方法 发生机制 临床预后

近年来慢性肾脏病（CKD）的发病率不断上升，我国成年人CKD的患病率为10.8%，并有逐年增高的趋势[1]。CKD患者由于内源性促红细胞生成素（EPO）分泌缺乏，肾性贫血多不可避免，目前推荐肾性贫血Hb的治疗目标为110～120g/L。如今，促红细胞生成素制剂（ESA）和铁剂的广泛应用已彻底改变了CKD患者贫血的现状。但在ESA治疗肾性贫血的过程中，甚至是通过治疗Hb已达目标范围的患者，如在一段时间内对Hb水平进行多次检验，会发现Hb仍在不断波动，且波动幅度大的患者获益可能小于预期。因此，Hb波动对CKD患者预后的潜在影响已引起临床医生的高度重视。

1 Hb变异性的定义及现状

Hb变异性是指Hb随时间变化在某一水平附近上下波动。2003年Berns等[2]最早描述了接受ESA治疗的血液透析患者中存在Hb波动现象。健康人受人体氧和状态的影响，Hb也可以有一定程度波动，但波动幅度往往＜10g/L[3]。CKD患者较健康人具有更高的Hb波动性[4]，研究表明无论是否使用ESA或处于透析状态，CKD患者中均普遍存在Hb变异性[5]。Hb变异性主要分为患者间及患者自身的变异性，本文旨在阐述后者。Ofsthun等[6]对41 919例透析患者进行了维期2年的观察，＞50%的患者在1.2～6个月内Hb可出现约11g/ L的波动。Lacson等[7]对65 000例透析患者进行维期1年的观察，提示只有38%的患者Hb维持在110～120g/L的目标范围内。Fishbane等[8]分析了281例血液透析患者Hb变化轨迹，高达90%的患者存在Hb变异性。美国肾脏病数据系统的研究将血液透析患者按Hb水平分为3组，分别为＜110g/L组、110～125g/L目标组、＞125 g/L组，经过3个月的观察期，3组患者的Hb水平都表现出了显著的波动性[9]。因此，各种研究证实Hb具有复杂的波动轨迹，在一定时间内，只简单地观察Hb水平是不全面的。

2 Hb变异性的评价方法

2009年Thomas等[10]通过对美国医疗保险和医疗补助中心数据库中144 980例血液透析患者进行研究，阐述了4种评估Hb变异性的方法，包括Hb标准差、Hb残余标准差、跨阈值波动法、Hb周期性波动法。

Hb标准差是指观察期内每一次Hb实测水平与平均Hb水平之间差值的统计学汇总，由此体现了每月Hb的变化程度。其优点是可以用单一、量化的方式表现Hb变异性，便于理解。但它不能展现Hb变化的方向及趋势。

Hb残余标准差是将患者的Hb水平做线性回归，计算每一Hb实测水平相对于回归线的剩余标准差，回归线的坡度表示Hb增长或减少的趋势。其优点是它可以量化Hb的波动趋势，同时展现Hb增高或降低的变化，这种方法被Yang等[11]用于预测血液透析患者Hb变异性与预后的关系。其缺点是很多患者的Hb变异并非线性，且它不能反映Hb的动力学模式。

跨阈值波动法是根据患者Hb起始值、变化方向及变化幅度对Hb变异的情况进行分类。归类为如下6组：持续目标范围波动、持续低水平波动、持续高水平波动、低水平小幅波动、高水平小幅波动、大幅波动组。其被Altunoren等[12]用于评价血液透析患者Hb变异性对病死率及心血管参数的影响。它可以更深入地探索Hb波动的本质，但无法对Hb变异性进行量化描述。

Fishbane和Berns[8]最先定义了Hb周期性波动的方法，是指Hb水平从低到高（从高到低）或循环的波动模式，并要求在1个月内，Hb的波动幅度≥15g/L[13]。它较其他方法更能体现Hb波动的模式。Fishbane等[8]研究显示超过90%的血液透析患者经历Hb周期性波动。

总而言之，目前尚没有用于描述Hb变异性大小的单一标准，鉴于其各有利弊，在评估患者的Hb变异性时可联合运用。

3 Hb变异性的发生机制

3.1 药物因素 ESA的药代动力学、使用频率、途径（静脉注射对比皮下注射）及患者对ESA的反应性都可能对CKD患者的Hb变异性产生影响。ESA治疗时间间隔延长、剂量减少有利于提高CKD患者的Hb稳定性，目前一些治疗肾性贫血的新型药物正在研发、使用，如半衰期较长的二代ESA，红细胞生成刺激因子（ESAs）及持续红细胞生成素受体激动剂（CERA）在药剂稳定性和药物动力学方面较第一代ESA具有更大的优势[14]。另外可口服给药、不直接激活EPO受体的促红细胞生成剂，缺血诱导因子（HIF）稳定剂也正处于实验运用中[15]。而用于合成Hb的药物如铁剂[16-17]，CKD患者降压的一线药物血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也会影响Hb变异性[18-19]，特别是在药物开始或停止使用的阶段。

3.2 患者因素 Hb变异性因患者的种族、年龄、性别而产生差异。流行病学调查发现黑人、高龄、女性患者的Hb变异性较白人、低龄、男性患者小[20-22]。Altunoren等[12]对348例血液透析患者分析认为，合并有糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化心脏病的患者的Hb变异性更大，并且患者的基础肾功能情况、营养状况、透析充分性亦与Hb波动性密切相关。若患者合并有炎症、感染、肿瘤、铁缺乏等疾病，也会对ESA治疗产生极大的影响[11]。由此可见，在临床工作中应积极改善透析患者的营养状况、氧化应激及透析充分性来降低Hb变异性。

3.3 医疗相关因素 各个透析中心对贫血管理理念的不同直接影响Hb变异性的高低。目前在肾脏病预后质量（K/DOQI）等指南影响下，大多数临床医生都将“Hb 110～120g/L”作为肾性贫血治疗的靶目标。但另有研究指出，为达到盈利性目的，某些透析中心的患者被给予更大剂量的ESA，从而使患者具有高于其他透析中心的Hb水平[23]。同样，由于受到医疗保险政策的限制，部分透析中心的患者得不到应有的ESA资源，从而使Hb水平持续在目标值下限波动。故合理制定医疗保险政策、调整血常规监测频率、个体化使用ESA等有助于降低Hb变异性。

4 Hb变异性对预后的影响

有学者提出Hb变异会导致组织局部反复缺血、缺氧，从而造成器官功能障碍、损失，特别是心肌细胞在缺血、缺氧的状态下，心脏需代偿性增加心输出量，心肌细胞工作量增加，从而引起心肌细胞肥大，导致左心室质量指数增加、心室肥厚，再加上本身尿毒症对心脏的影响，最终加速心力衰竭。另外，Hb水平变异可致自主神经系统功能受累，发生自主神经功能紊乱等症状，导致患者猝死[11]。

Hb变异性是否为CKD预后的独立危险因素，目前仍具争议。2007年针对FMC数据库中的34 963例血液透析患者进行回顾性分析[11]，结果表明Hb变异性每增加10g/L，死亡风险将增加1.33倍。而2011年对美国医保与医务服务中心数据库的研究[24]认为CKD患者的死亡预后与疾病严重程度相关，在对疾病严重程度进行风险控制后，CKD患者的死亡预后与Hb变异性无关。“透析预后与实践模式研究”（DOPPS）是目前全球范围内肾性贫血相关的最大研究，其第三阶段研究证实Hb变异性与死亡预后强烈相关，变异性＞17g/L的患者比＜11g/L的患者死亡风险增加了19%[25]，优化Hb变异性的管理有助于提高血液透析患者生存率。2012年台湾学者对363例腹膜透析患者进行了维期2年的回顾性研究[26]，结果显示Hb变异性不能预测患者预后。

5 Hb变异性在腹膜透析患者与血液透析患者中的比较

血液透析和腹膜透析是目前国内外采用的两种基本透析方式。Hb变异性最先在血液透析患者中被发现，它同样存在于腹膜透析患者中[27]。北京大学人民医院透析中心发现血液透析患者的Hb变异性明显高于腹膜透析患者，且血液透析患者同期使用的ESA剂量亦高于腹膜透析患者[28]。腹膜透析患者Hb变异性较小的原因可能是：（1）血液透析失血量多于腹膜透析，包括血管通路的出血、透析过程中体外循环引起的失血、穿刺针脱落等；（2）腹膜透析对中分子毒素清除优于血液透析，从而使骨髓抑制发生风险降低；（3）血液透析可加重终末期肾病患者体内的炎症反应，如透析器膜与管路的生物不相容性导致机体产生反应，引起白细胞、单核细胞、补体的变化，细胞因子活化等改变，目前我省透析器多为不可重复、一次性使用，可加重上述炎症反应发生；（4）腹膜透析有利于保护终末期肾病患者的残余肾功能，而余留的肾功能仍能分泌一定量的EPO，有助于促进骨髓造血。

6 个体化治疗降低Hb变异性

临床实际工作中医师往往会参照患者Hb水平调整ESA的剂量，忽略Hb变异性的影响[10]，从而引起Hb过度波动及各种并发症发生，如高血压、PLT增高及血栓事件等。对肾性贫血进行个体化管理更有助于降低患者的Hb变异性[29]。目前国内各透析中心对于Hb的监测频率大多为每1～2月1次，提高Hb的监测频率有助于降低CKD患者的Hb变异性[30]。目前国外已有针对透析患者Hb水平和ESA水平自动预测ESA敏感性及用量的软件程序出现，以协助临床简化贫血的管理[31]。Carlo Barbieri等[32]对752例患者进行了为期12个月的回顾性分析，研究支持具有临床决策能力的人工智能有利于优化肾性贫血的管理。计算机程序控制的ESA个体化治疗有望成为肾性贫血治疗的最新趋势。

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2016-10-27）

（本文编辑：李媚）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2016-1732

金华市科学技术研究计划公益类项目（2017-4-027）

321000 金华市中心医院肾内科（应俊、黄坚）；浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心（张晓辉、陈江华）

陈江华，E-mail：chenjianghua@zju.edu.cn