硒剂治疗自身免疫性甲状腺炎作用机制研究进展

刘国新 金剑虹 洪郁芝

●综 述

硒剂治疗自身免疫性甲状腺炎作用机制研究进展

刘国新 金剑虹 洪郁芝

流行病学调查显示自身免疫性甲状腺炎（AIT）发生率逐年上升，临床多在出现相应并发症时才采取对症治疗，早期无症状时无特殊处理，如其中最常见的一种类型桥本甲状腺炎（HT）占全部AIT患者的90%以上。临床对于AIT早期如何进行干预、延缓甚至逆转其进展尚缺乏有效措施。在过去的近10年中，关于硒剂治疗AIT的研究报道越来越多，并提示有一定的疗效，但对其作用机制仍存在较多争议，本文就近几年来硒剂治疗AIT的作用机制研究进展进行综述。

硒 自身免疫性甲状腺炎 综述

今年是硒元素的200岁生日，它于1817年被瑞典化学家J.J.Berzelius作为硫磺酸的副产物而发现。硒位于元素周期表第34位，有金属和非金属过渡区的理化性质，具有一定的毒性，以致在很大程度上被忽视超过100年，近10来年才被作为人体必需的微量元素而受关注[1]。硒具有广泛的生物学作用，与下列疾病密切相关[2]：（1）克山病、大骨节病，与缺碘有关的地方病；（2）各种癌症；（3）心血管病、糖尿病；（4）补体活化和流行性出血热；（5）男性不育症[3]和妊娠高血压；（6）免疫功能损伤与AIDS；（7）辐射损伤、重金属中毒与职业病。硒作为免疫调节剂为自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）的治疗及延缓病情发展提供了新的切入点[2]。本文就近几年来硒剂治疗AIT的作用机制研究进展作一综述。

1 硒的生理作用

1.1 硒的代谢与功能 硒是人体一种不可或缺的微量元素，在抗氧化、抗肿瘤及调节免疫等方面均有重要作用。硒能够通过修饰至少30种硒蛋白的表达而对内分泌系统发挥作用，其中许多硒蛋白都具有明确的功能。硒蛋白家族中主要的是谷胱甘肽过氧化物（GPXs）、硫氧还原蛋白还原酶（TRs）和碘甲状腺原氨酸脱碘酶（DIs）[3-4]。 这些硒酶分别从抗氧化、修饰氧化还原状态和甲状腺激素代谢3方面改变细胞功能。此外硒还有参与细胞生长、凋亡，修饰细胞信号系统和转录因子的作用。在甲状腺激素合成期间，GPX1、GPX3和TR1被上调，为甲状腺细胞提供了相当大的保护，防止过氧化损伤[5]。大鼠中的甲状腺D1和人类D1和D2也被上调，以增加生物活性物质3,5,3′-三碘甲状腺氨酸（T3）的产生。GPXs具有氧化还原酶功能，保护细胞免受氧化应激。TRXs构成细胞氧化还原系统，存在于许多生物体中，这对于细胞发育和增殖至关重要。DIs催化T4转化为T3，为T3提供了来源。不止如上所述的3种硒蛋白，多种硒蛋白在甲状腺组织中均有表达，且都有一定的积极功能。硒作为一种必需微量元素，发挥的特殊作用有别于一般的微量元素，这是由于硒对人类健康产生影响是硒作为硒代半胱氨酸的构成成分整合到多肽链中形成硒蛋白一起发挥作用，而其他金属元素在体内发挥作用通常是以辅因子形式协助蛋白发挥作用。

1.2 硒的分布与摄入量 硒在地球上含量呈现出不同的区域性，在美国、委内瑞拉大部分地区土壤中碘硒含量丰富，而在欧洲、非洲、亚洲大部分地区碘硒含量较低[6]，我国72%地区属于低硒或者缺硒地区，人均硒摄入量不足30μg/d，特别是大骨节病和克山病高发地区，硒摄入量不足11μg/d，这解释了为什么国内外文献中研究硒与甲状腺疾病多半为上述缺硒地区学者。世界卫生组织建议了硒的每日摄入量，在不同的国家有不同的要求：英国70μg，日本88μg，加拿大98～224μg，美国50～200μg。中国营养学会建议国民硒每日摄入量50～250μg，安全摄入量400μg/d，中毒量800μg/d[7]。补硒量也不是越多越好，有学者研究发现，血浆硒水平升高可能会增加代谢综合征风险，提高空腹血糖水平，在心血管疾病和癌症的预防方面需要谨慎使用，血硒在70～90μg/L为安全水平，甲状腺功能减退及AIT等的患病率也并未因血硒水平的进一步增高而降低[8]。

2 硒蛋白在甲状腺组织中的表达

甲状腺是人体硒含量最多的器官，硒对维持甲状腺代谢起至关重要的作用[2]。硒在甲状腺中主要结构是硒蛋白，包括GPXs、TRs和DIs，它们具有减少DNA损伤、抗氧化作用[9]。GPXs催化过氧化氢和有机过氧化物的还原，从而保护细胞免受氧化损伤，该酶中硒代半胱氨酸位于蛋白的催化部位，所以把硒认为是一个抗氧化剂。TRs和还原型辅酶Ⅱ构成了硫氧化还原系统，这是所有有机生物细胞内的主要氧化还原系统，这个系统对胚胎发育也起着至关重要的作用。硒与甲状腺的关系尤为密切，硒所具有的抗氧化作用对保护甲状腺免受氧化损伤更有意义，因为在甲状腺激素合成过程中甲状腺滤泡持续产生过氧化氢，需要一个强有力的抗氧化系统抵御过氧化氢及活性氧中间产物对甲状腺细胞的损害；体内的脱碘酶均为硒蛋白，而脱碘酶对甲状腺激素的产生及代谢起着重要作用。DI1、DI2和DI3构成了DIs家系，DI1、DI2催化T4转为T3，DI3催化T4转化为rT3[10]。

3 硒与AIT的关系

3.1 AIT AIT是一种自身免疫性甲状腺疾病，发病机制复杂，可能与基因、免疫因素、放射因素、生活节奏、高碘饮食、硒和维生素D缺乏症、暴露于辐射以及内分泌等多种因素有关[11]。桥本甲状腺炎（HT）占全部AIT患者的90%以上。AIT的发病率在一般人群中约为1%，以女性多见，发病率是男性的5～10倍，在女性绝经后期这种趋势更为明显[12-13]，病理学表现多为甲状腺小叶滤泡上皮细胞出现坏死脱落、滤泡塌陷、腔内胶质缺如、炎性灶局部滤泡结构消失，由纤维组织和弥漫性淋巴细胞浸润，甲状腺滤泡上皮细胞可见明显的嗜酸性改变。血清学检查提示甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）变化明显，是AIT诊断的主要抗体。TPOAb在＞80%的AIT患者血清中高滴度存在[14]，TgAb在40%～70%的AIT患者血清中高滴度存在[15]。硒缺乏可引起甲状腺细胞和组织的损伤。然而，硒缺乏与AIT发生或发病率增加的关联仍未清楚。

3.2 甲状腺疾病患者中硒含量的研究 施秉银[10]在陕西省安康地区进行了一项富硒与缺硒甲状腺疾病发病情况的调查研究，总样本量达6 142人，除了土壤中硒水平有较大差异外，其生活方式和碘盐使用情况完全相同，富硒地区血硒平均水平为103.6μg/L，而缺硒地区平均血硒水平为57.4μg/L，两者有统计学差异；缺硒地区总体甲状腺疾病(甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、AIT及甲状腺肿大)患病率显著高于富硒地（30.5%vs 18.0%）；且血硒水平＜47μg/L者上述疾病患病率最高，随着血硒水平升高其患病率逐渐下降。血硒水平在70～90μg/L或以上者患病率最低。

3.3 硒对AIT的干预作用

3.3.1 改善AIT抗体 有学者回顾了截止到2014年的补硒剂对AIT的疗效评价的相关文献，共有787例患者的9项研究进行Meta分析[16]。结果表明，3个月时TPOAb滴度和TgAb滴度没有明显变化，持续6个月的硒剂补充可显著降低TPOAb滴度，但不降低TgAb滴度；持续补充硒剂至12个月后，患者显示出显著降低的TPOAb滴度和TgAb滴度，补充硒剂后的患者与安慰组患者相比，改善情绪或健康的机会较高，患者心理状况改善，无明显不良事件。然而，Toulis等[17]报道硒剂补充3个月时TPOAb滴度亦显著降低。Ga rtner等[18]报道，3个月后补硒组患者TPOAb滴度显着低于安慰剂组，当随访6个月的一些患者时，结果无变化，但9例停止治疗患者TPOAb滴度显著增加[19]。这些文献都表明，补硒对AIT有一定程度的积极作用，主要表现在降低TPOAb、TgAb抗体滴度和改善患者情绪方面。Wichman等[20]的一篇纳入9项研究的Meta分析亦得出与上述类似结果。

3.3.2 疗效与年龄有关 Bonfig等[21]发现，硒剂治疗AIT与患者的年龄有一定的关系。在成人中，补充硒剂可降低AIT患者的TPOAb浓度，但在儿童和青少年中，不管是多少剂量的硒剂，补硒不会降低儿童和青少年的TPOAb浓度。这其中的原因可能与硒发挥治疗作用与AIT患者当时体内性激素水平有关，这也为研究AIT发病原因提供了新的思路。

3.4 硒干预 AIT的作用机制 硒治疗自身免疫性疾病作用机制复杂，其治疗AIT的作用机制主要包括以下两个方面。AIT患者的甲状腺上皮细胞可表达人类白细胞抗原（HLA）-Ⅱ类抗原分子，类似于巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞，但正常健康人的甲状腺上皮细胞不能表达HLA-Ⅱ类分子，AIT患者甲状腺细胞上HLA-Ⅱ类分子的异常表达是通过自身抗原作用来启动和维持的。Balazs等[22]研究发现，硒具有明显的自由基清除作用，能使IFN-γ诱导的HLA-Ⅱ类分子的表达下调，从而增加甲状腺细胞上清液的抗氧化能力，减缓或抑制AIT的发生、发展。硒在体内有调节免疫功能、抗氧化、参与甲状腺激素合成及释放等功能，硒缺乏可通过引起CD8+T细胞比例降低，辅助性 T细胞作用增强，从而使B淋巴细胞分化产生抗甲状腺抗体破坏甲状腺组织[23]。另一方面，研究发现，CD4+CD25+调节性T细胞的缺乏与ATD的发展密切相关[24-25]。动物实验发现，CD4CD25 FoxP3 T细胞对AIT的发展具有预防作用[26]。令人惊讶的是，硒在NOD.H-2h4小鼠的碘诱导的AIT模型中可上调CD4+CD25+调节性T细胞[25]。

4 小结

硒作为一种人体必需的微量元素，对于维持甲状腺的功能和减轻甲状腺炎症反应有重要作用，其对AIT的治疗作用可能是通过调节免疫、抗炎、抗氧化作用来实现的，但具体作用机制仍不清楚。补充硒剂在AIT防治中显示出可喜的效果，但补充何种形式的硒及如何诊断缺硒、补硒剂量、评价硒营养状态的指标仍需要进一步的研究。

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2017-05-11）

（本文编辑：李媚）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2017-1087

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