血清尿酸与缺血性脑血管病的研究进展

马倩倩， 李 鸣， 吴慧杰， 王 灿， 李金遥综述， 杨 薇审校

血清尿酸与缺血性脑血管病的研究进展

马倩倩， 李 鸣， 吴慧杰， 王 灿， 李金遥综述， 杨 薇审校

脑血管病是最常见的致残原因，是发达国家第三大死因[1]。而在我国，脑血管病已成为城市和农村人口的第1位致残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势[2]。据世界卫生组织估计，2005年全球卒中患者死亡人数为570万人，首次发患者数达1600万人，到2030年，这些人数可能分别达到780万人、2300万人[3]。此外，78%的卒中患者是第一次发病，约78万美国人每年经历初次或复发性卒中，平均每40 s有一人发生卒中[3]。中国每年有 150万～200万新发脑卒中的患者，年脑卒中发病率为( 116～219 )/10 万人口，年脑卒中死亡率为 ( 58～142 ) /10 万人口[2]。因此，其首要预防是公共卫生的重点。当今社会，随着人们饮食结构的改善，过多摄入肉类、海鲜等富含嘌呤类的食物后，容易造成尿酸在人体内的蓄积。现已知尿酸与高血压、糖尿病、高脂血症等疾病均有密不可分的联系，近几年尿酸与缺血性脑血管病关系的研究也明显增多。

尿酸由膳食或内源性嘌呤的代谢转化产生，主要存在于肝脏、肌肉和肠中。尿酸的直接前体是黄嘌呤，其被黄嘌呤氧化还原酶降解成尿酸。黄嘌呤氧化还原酶在体内有两种可以互相转换的形式，即黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶。大多数黄嘌呤氧化还原酶在体内表现为黄嘌呤脱氢酶形式，然后通过不可逆的蛋白水解反应或在特异性环境中(包括缺氧)，可逆性氧化为黄嘌呤氧化酶。黄嘌呤氧化酶则在进一步的尿酸降解过程中，参与产生超氧阴离子和其他活性氧，而黄嘌呤脱氢酶则产生还原形式的烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸[4]。外源性嘌呤(存在于动物脂肪、内脏及海鲜中)和内源性嘌呤是人类尿酸的主要来源。全身大约2/3的尿酸为内源性产生，其余1/3来源于膳食嘌呤[4]。人血液中尿酸的正常参考值为1.5～6.0 mg/dL，男性为2.5～7.0 mg/dL[5]。

许多研究血清尿酸(SUA)在心脑血管疾病中的作用产生了相互矛盾的结果[6]：一方面，已知SUA具有很强的抗氧化作用，最近也被称为具有神经保护性质。在另一方面，细胞研究表明，升高的SUA水平在卒中患者中具有破坏性而非保护作用。缺血会将ATP降解为黄嘌呤，促进黄嘌呤脱氢酶(XDH)转化为黄嘌呤氧化酶(XO)，作为直接催化尿酸的活性氧的主要来源[6]。因此，SUA被认为是氧化应激和炎症损伤的标志物。故高尿酸血症在卒中中的作用仍有争议。

1 血清尿酸与缺血性脑血管病的正相关关系

众所周知活性氧(ROS)与局部炎症反应、一氧化氮(NO)产生的损伤、肾素-血管紧张素系统的活化、胰岛素抵抗和脂肪蓄积等因素息息相关[4]。尿酸诱导的ROS产生，使其成为了促氧化剂，加速了动脉粥样硬化及脑血管病的进程。一些荟萃分析结果表明[3]，高尿酸血症可能适度增加卒中发生率和死亡率。Storhaug等[5]经过对血压、肾小球滤过率、尿白蛋白/肌酐比、药物摄入量和传统心血管危险因素的多因素回归分析后，得出的结果是：在男性中，血清尿酸升高所引起的卒中风险增加了31%；且血清尿酸与两性的卒中死亡率均相关，提示在白种人中，对于男性的缺血性卒中来说，血清尿酸是一个独立的危险因素[5]。而且国内的多项研究[7，8]也证明，血清尿酸水平升高可能为急性脑梗死的独立危险因素，可作为急性脑梗死的临床诊断指标之一。

高尿酸血症可引起脑血管疾病的作用机制尚不明确，现有的研究中主要的作用机制包括[1，9]：1.1高尿酸血症通过各种媒介影响血管内皮功能，内皮损伤是发生动脉粥样硬化，乃至引发脑血管病的必要因素。所涉及的媒介涵盖了：(1)肿瘤坏死因子：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素1(IL-1)受体等炎症因子可破坏血管内皮，成为诱发血管内膜增厚及血栓形成的始动因素；(2)细胞间黏附分子：血管内皮细胞在经过炎症刺激后，细胞间黏附分子增加可介导单核细胞等炎症细胞的黏附、聚集和迁移，从而加速动脉粥样硬化的形成；(3)一氧化氮(NO)：NO可间接使cGMP 浓度升高来舒张血管，从而降低血压，同时NO还有抗血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集和白细胞黏附的作用，而动物实验研究得出高尿酸血症可抑制NO的产生，从而减弱这种保护机制；(4)氧自由基：研究表明，尿酸摄入细胞中观察到的最早的现象之一是产生氧化应激。已知活性氧(ROS)与局部炎症反应、一氧化氮(NO)产生的损伤、肾素-血管紧张素系统的活化、胰岛素抵抗和脂肪蓄积等因素息息相关[4]。而尿酸可诱导ROS，从而破坏血管内皮；(5)对血管内皮的直接作用：高尿酸血症可析出尿酸盐结晶，沉积在血管壁上，直接破坏血管内膜，引发炎症刺激，进而在动脉粥样硬化过程中起到极其重要的作用。1.2 高尿酸血症与心脑血管病危险因素的关系：高尿酸血症可通过影响高血压、糖尿病、高脂血症等心脑血管疾病的危险因素，进而加剧动脉粥样硬化及脑血管病的发生、发展。

2 血清尿酸与缺血性脑血管病的负相关关系

尿酸(UA)是嘌呤代谢的最终产物和有效的抗氧化剂。在人类中，血清尿酸(SUA)的浓度高于大多数其他哺乳动物，表明由于其抗氧化性能，它可能代表进化优势[10]。其抗氧化的多重效应包括[10，11]：清除羟基、过氧化氢和过氧亚硝酸盐，抑制芬顿反应，螯合过渡金属，以及限制脂质过氧化和自由基诱导的DNA损伤。越来越多的证据表明[10]，外源性尿酸(UA)可以保护神经元免受体外兴奋毒性和代谢性损害，并减少脑部损伤和改善重组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)在大鼠血栓栓塞性卒中模型中的作用，对于急性缺血性脑卒中(AIS)患者来说，高SUA可能是有利的独立预测因子，可能代表AIS中消耗性和可重复的抗氧化剂。URICO-ICTUS试验是一项随机双盲、安慰剂对照试验[12]，该实验是在急性脑卒中发作后4.5 h内用阿替普酶治疗的411例患者被随机分配成观察组和对照组，并在阿替普酶输注结束之前，分别接受UA 1000 mg或安慰剂1000 mg治疗。结果证明，UA治疗显着降低了早期缺血性恶化事件(EIW)的发生。治疗效果和并行危害之间的显著相互作用强调了神经保护剂药物对其分子靶标的充分获取的相关性[12]。UA是人类血浆中主要的内源性抗氧化剂，UA可清除羟基、过氧化氢和过氧亚硝酸盐，并防止脂质过氧化，这些作用主要发生在脑血管壁内。在实验性卒中模型中[12]，UA治疗可减少脑损伤，并与血栓栓塞模型中的阿替普酶(Rt-PA)治疗具有协同作用。另外，国内学者Liu等[10]进行的评估急性脑缺血发作(AIS)并接受溶栓治疗的患者的血清尿酸水平与其短期预后之间关系的研究，提示高SUA水平与中国AIS患者静脉溶栓治疗后的良好预后息息相关，这与URICO-ICTUS试验的结果相一致。这些研究均证明了尿酸作为内源性抗氧化剂所起到的神经保护作用。

3 血清尿酸与缺血性脑血管病的“U型”量效关系

鉴于尿酸具有促氧化剂和抗氧化剂的双重身份，对于尿酸和脑血管病的关系，除了以上两种常见观点外，一些学者还发现[13]SUA水平与卒中死亡风险可能存在不同剂量反应关系。Zhang等[14]的研究数据表明，UA水平应在适当的范围内，并且在太高或太低水平时都是有害的。国内学者孟令民等[15]通过 对95738例健康体检者进行前瞻性队列研究，经过4 y的随访发现：在女性人群中，血尿酸最低和最高分位组的脑梗死风险均较高；而在男性人群，仅高血尿酸组的脑梗死风险较高。尿酸水平与脑梗死发病率呈“U”型量效关系。然而，UA水平与卒中结局之间因果关系的确定证据需要更大的前瞻性研究和精心设计的治疗对照试验，以适当的方法处理其性别差异。这些研究提供了UA对临床AIS影响的新见解，开辟了外源性UA治疗的新方案。

基于实验和临床研究的数据[4]，尿酸似乎起到促氧化剂和抗氧化剂的双重作用。有趣的是，细胞内尿酸通常在培养细胞和高尿酸血症动物模型中作为促氧化剂带来不利影响，其由有机阴离子转运蛋白抑制剂通过阻断尿酸进入细胞而改善的保护作用支持氧化应激学说。另一方面，尿酸仅在亲水环境中起到抗氧化剂的作用。高尿酸血症在健康人群和患有其他心血管、代谢疾病危险因素的受试者中的差异作用，表明存在一种分子开关，其控制尿酸作为抗氧化剂与促氧化剂的作用。这种转换的调节可以通过人类机体不同部位的微环境来确定。高尿酸血症的两面性，还需要进一步的研究，以提供有关高尿酸血症临床价值的信息。

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1003-2754(2017)11-1036-02

R743

2017-07-10；

2017-08-20

(吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

杨 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com