肉毒毒素在自主神经功能紊乱疾病的临床应用

刘玉莹， 张天娇， 雷淇松综述， 宋春伶审校

肉毒毒素在自主神经功能紊乱疾病的临床应用

刘玉莹， 张天娇， 雷淇松综述， 宋春伶审校

肉毒毒素(BTX)是一种已知毒性最强的细菌外毒素，是由肉毒杆菌在繁殖过程中产生，依其毒性和抗原性不同，可分为八种亚型(A、B、C1、C2、D、E、F、G)，其中A型肉毒毒素(BTX-A)易于提取，且毒力强而稳定，故最广泛应用于临床应用及科研。自1989年被美国FDA批准应用于临床以来，BTX作为一种治疗肌张力障碍的手段，其疗效及安全性得到了广泛认可。在经过多年的临床实践后，BTX-A基于其效用特点而拓展出的应用范围较最初已有了极大的发展，已从单纯治疗肌张力障碍疾病，发展到美容、疼痛、自主神经功能紊乱等跨学科的治疗性药物，现其适应证包括50余种病症。近些年，BTX-A在治疗多汗症、流涎症等自主神经功能障碍的方面取得了极大进展，已有较多的循证医学证据和临床报道。本文就近些年BTX-A在调节自主神经功能障碍的临床应用方面进行综述。

1 流涎症

指因唾液腺分泌旺盛或吞咽障碍等致使唾液溢出口角或吞咽、外吐频繁不适的一组综合征。病因常为脑瘫、帕金森病、面瘫等。Ellies等[1]对33例患有流涎症、涎腺瘘、涎腺炎的患者用BTX-A治疗，单独注射腮腺或下颌下腺，或两对腺体同时注射。对于大多数患者(n=30)，每侧腮腺注射22.5 U(分3点，每点7.5 U)，每侧下颌腺注射10 U(1点)，结果证实总体效率高，2 w起效，维持时间4 w～7 m不等。副作用有疼痛、局部肿胀、局部感染等。

2 变应性鼻炎

是一种由非特异性刺激所诱发的，无特异性变应原参加的非免疫反应，又称血管运动性鼻炎或神经反射性鼻炎。症状主要为鼻塞、鼻痒、喷嚏、鼻溢，是由鼻腔腺体过度分泌及黏膜下血管内渗出所致。Kim等[2]将4 U的BTX-A注射到每个鼻腔中的中鼻甲(2 U)和下鼻甲(2 U)中治疗此病，受试者严重程度及纸巾使用数量显著下降。效果可维持4 w。打喷嚏与鼻塞不受影响。

3 鳄鱼泪综合征

指贝尔麻痹或创伤性面部麻痹导致面神经损伤，因而支配唾液腺的自主神经纤维异常发芽，致使患者在进食期间无法控制的流泪。此病可通过BXT-A直接注射到泪腺而有效治疗：2.5 U BXT-A[3，4]。在1 w后起效，1 m后流泪停止，效果最长可达6 m。唯一的副作用是上睑下垂，且少见。也可用于颌下腺自体移植后的多泪和睑内翻。

4 多汗症

指手部、足部、腋窝、头面部或颊部等人体腺体比较丰富的部位的不可控制的、过度的出汗。可用BTX-A皮下注射治疗，通常注射后24 h出汗开始减少，1 w后出汗可基本停止。

4.1 腋窝多汗症 也称腋臭/狐臭，指腋窝不可控制的出汗，汗液经分解后产生臭味。秦瑞雨等[5]通过皮下注射BTX-A治疗腋臭，每侧腋窝注射10～20点，每点注射2.5 U/0.1ml，效果确切，可维持6 m以上，最长达15 m。

4.2 手掌多汗症 杨红军等[6]对多汗症患者的双手共标出50个注射点，各个点的间距约为1 cm，每个点在皮下注射BTX-A 2 U(0.1 ml)，每只手总量为100 U，治疗后效果显著，重复注射有效。

4.3 足趾多汗症 Naumann[7]对2例此类患者进行BTX-A皮下注射治疗：100 U BTX-A溶于5 ml生理盐水，42～48 U/侧足，注射位点间隔2 cm，效果良好。

4.4 面部多汗症 也称前额多汗症或味觉性多汗症(弗雷综合征)，指在进食刺激性食物时，颜面(和/或头颈)部位局部流汗，常伴颜面潮红、自觉局部皮温偏高、膨胀等症状。在1995年首次报道[8]后，Naumann[9]在一个45例患者的研究中，以平均剂量为21 U，范围为5～72 U的BTX-A给患者注射后，局限性面部出汗显著减少，并未在6 m的随访期间未发现出汗复发等副作用。

4.5 限局性单侧多汗症 Kreyden等[10]治疗了1例限局性单侧多汗症。此患者外伤后前臂骨折，治疗后骨折处遗留一处边界清楚的多汗区。在该处注射15点共30 U的BTX-A，疗效确切，随访期间患者无任何不适。但6 m后效果减退，患者选择第二个疗程，治疗仍有效。并发症为局部肌肉无力，乏力、皮疹等。

5 雷诺现象

指由交感神经亢进、血管神经功能紊乱、自身免疫等原因引起肢端小动脉痉挛的疾病，多见于手指、足趾等部位的皮肤。王路等[11]对一具有副肿瘤性雷诺现象的患者用BTX-A皮下注射，每个注射部位接受2.5 U(1 ml)，每只手掌接受9个部位。约2 m后，患者报告疼痛、僵硬、麻木和冷感均缓解，且无不良反应。

6 膀胱功能障碍

6.1 膀胱过度活动症 是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿，可伴/不伴有急迫性尿失禁。2000年Schurch等[12]首次报道将BTX直接注射入人类逼尿肌抑制逼尿肌反射亢进。廖利民等[13]经尿道膀胱壁将BTX-A注射入脊髓损伤致使逼尿肌反射亢进及神经源性尿失禁的患者：将300 U BTX-A溶解于15ml生理盐水，用膀胱镜注射针分30个点注射于三角区以外的膀胱壁，0.5 ml/点。治疗前后记录排尿日记、行尿动力学检查，并观察毒副作用。结果证实其为有效、安全、可重复的微创方法。

6.2 神经源性膀胱 指因神经系统受损引起膀胱尿道功能障碍，进而产生下尿路症状及并发症的疾病总称。1988年，Dykstra等[14]首次经膀胱镜对神经源性膀胱患者行尿道外括约肌BTX-A注射治疗并取得显著疗效。廖利民等[15]将BTX-A注射入尿道括约肌内治疗脊髓损伤致使逼尿肌-括约肌协同失调患者：将100～200 U溶于5～10 ml注射用水中，在膀胱镜下通过特制的注射针在8～10个点注射于尿道外括约肌内和(或)尿道内括约肌(膀胱颈)内。术后疗效平均维持3.8 m。膀胱逼尿肌注射方案同膀胱过度活动症。

7 消化道疾病

7.1 环咽肌失迟缓 指各种神经性疾病导致的吞咽困难 Parameswaran等[16]对76例患有此病患者进行BTX-A的环咽肌注射治疗，疗效确切且无严重副作用，疗效持续2 m～1 y。证实此法是改善复合性吞咽困难的一项简单、安全、有效的方法。

7.2 贲门失迟缓 是一种严重的食管神经肌肉功能障碍 由食管正常蠕动消失下食管括约肌不能松弛为特征，其导致食物和唾液潴留在食管腔内，表现为吞咽困难，可伴有反流、胸痛和体重减轻。Pasricha等[17]最早将BTX-A应用于该病的治疗，在食管括约肌定位后，每点用20 U(1 ml)，总量为80 U，达到了良好的治疗效果。副作用少，主要为短暂的胸痛、胃食管反流、皮疹等。对于剂量的研究，陈英等[18]认为，200 U与80-100 U疗效无显著差异。

7.3 非失迟缓性食管动力障碍 包括弥漫性食管痉挛、食管下括约肌功能失调等，可用BTX-A治疗。Miller等[19]在15例药物治疗失败的食管动力障碍患者中，以80 U的BTX-A沿食管下端环周分4点，每点20 U注射，证实安全有效。Storr等[20]将100 U BTX-A稀释到10 ml生理盐水中，间隔1～1.5 cm，沿食管壁多点注射来治疗弥漫性食管痉挛，同样证实安全有效。

7.4 Oddi’s括约肌功能紊乱 可引起急性复发性胰腺炎，用BTX-A在Vater’s壶腹部乳头注射治疗有效。Wehrmann等[21]在内窥镜下注射BTX-A(20～100 U)，可使Oddi’s括约肌的基础压下降一半。疗效可持续6 w～6 m。

7.5 肛裂 是肛管皮肤裂伤后形成的方向与肛管纵轴平行的小溃疡，表现为排便疼痛和便血，因内括约肌高张力引起肛后连合缺血所致。1993年Jost和Schimrigk[22]最先报道了肛裂可通过将BTX注入肛管括约肌治疗。梁君林等[23]认为，BTX发挥作用后，数小时肌肉即可被麻痹，约7 d可达最大效应，3 m即可完全恢复。Jost等[24]报道，单剂注射15 U/20 U BTX 有效率高。副作用有坏死性筋膜炎、全身肌无力等。

7.6 肥胖 Lee等[25]认为肥胖发生是因食物摄入超过能量消耗，和胃动力亢进有关。Foschi等[26]认为同时在胃窦和胃底注射BTX，可延缓胃排空，致使患者饱腹感过早产生，从而摄食量减少，体重明显下降。刘文徽等[27]率先开展该领域的研究，证实了BTX-A 内镜下多点胃壁注射在3 m内可使患者体重减轻。无明显副作用。

7.7 先天性巨结肠 是儿童常见的先天性肛直肠畸形疾病，临床以持续性腹胀、便秘为特点。黏膜下和肌间神经丛缺乏及发育异常致胆碱能神经发育相对过盛，乙酰胆碱过多分泌，病变结直肠段持续痉挛收缩。杜一华等[28]对8例短段型先天性巨结肠患儿，将BTX-A注射入肛门内括约肌及直肠肌层内，总剂量为1.5 U/kg。治疗前检查且治疗后分期复查，结果证实BTX-A安全、可靠，其损伤小，近期疗效良好。4～8 w起效，作用可维持6～9 m。副作用为便失禁。

7.8 其他消化道疾病 胰十二指肠术后的幽门痉挛、消化性溃疡行幽门成形术后造成的幽门梗阻也可用BTX-A治疗[29]。Ezzeddine等[30]应用BTX-A(80～200 U)在幽门括约肌内注射，胃排空有所提高，自发性或糖尿病胃轻瘫的症状有所改善。Ron等[31]在两侧耻骨直肠肌给予10 U BTX-A注射或在该肌肉的后方给予20 U，证实由肛门痉挛导致的出口梗阻性便秘对BXT-A一定程度上有效。Abbott等[32]对30例患有慢性骨盆痛及慢性盆底痉挛的女患对耻骨直肠肌和耻骨尾骨肌给予80 U的BTX-A注射，结果骨盆疼痛及盆底痉挛均有所缓解。

8 前列腺增生

chuang等[33]研究使用注射BTX 100～200 U，结果显示相关评估指标显著改善及前列腺体积变小。没有并发症报道。

综上所述，BTX-A局部注射在调节自主神经的应用范围之广阔，为相关疾病患者减轻痛苦提供了安全、有效、副作用少、可重复的治疗方法，得到了越来越多循证医学证据和临床研究的支持，不过仍需要更多随机、双盲对照试验研究及长期随访来明确注射部位、注射部位的数目和剂量及不良反应的控制，以达到更加安全有效的效果。总之，BTX-A在调节自主神经中的广泛应用也显示出了较广阔的应用前景，未来的临床应用前景无疑是令人鼓舞的。

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1003-2754(2017)11-1042-03

R453

2017-07-15；

2017-10-24

(吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

宋春伶，E-mail：scljdry@sina.com