AQP4与NMO-IgG在视神经脊髓炎谱系疾病发病机制中的作用

韩 冰综述， 朱 辉， 刘晶瑶审校

AQP4与NMO-IgG在视神经脊髓炎谱系疾病发病机制中的作用

韩 冰综述， 朱 辉， 刘晶瑶审校

视神经脊髓炎(NMO)又称Devic病，主要表现为视神经炎和急性脊髓炎，是一种急性起病，病情反复且进行性加重的自身免疫性疾病[1]。由于患者常出现多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的症状，其发病机制、临床特点及医学影像资料和发作期处理存在相似性，因此，在相当长的一段时间内，部分学者认为NMO只是MS亚临床分型。Lennon 等[2]于2004年 在NMO患者体内识别到一种称为NMO-IgG的特异性抗体，得出NMO是一种不同于MS的独立性疾病[3]。人们通过对NMO-IgG研究不断深入，发现NMO有更多的临床表型。2007年，Wingerchuk等[4]对NMO患者疾病的空间、时间累及范围的不同及伴发疾病进行概括，提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)。2010年，欧洲神经病学联盟( European Federation of Neurological Societies，ENFS)扩大了NMOSDs疾病谱的范围，扩大了中枢神经系统病灶所累及的范围[5]。虽然大部分NMO患者血清NMO-IgG为阳性，但仍有部分患者的血清内并未检测到，因此，国际视神经脊髓炎诊断小组(Internationai Panel for NMO Diagnosis，IPND)于2015年对视神经脊髓炎患者的临床特点和相关资料进行综合分析[6]，提出了明确的NMOSD诊断标准，同时根据NMO-IgG的状态分为两种，这意味着可以存在NMO-IgG阴性的NMO。近年来，人们对于NMOSD相关研究的深入展开，发现NMO-IgG不但在NMOSD的诊断中特异性高，其在NMO发生发展中起到了一定作用。本文就NMO-IgG、AQP-4与NMO关联性进行综述，希望有助于指导其在临床中的应用。

1 NMO的特征

青壮年是 NMOSD的好发群体，亚洲地区的患病率明显高于其他地区，这种病主要对脊髓和视神经造成影响，若患者治疗延迟，会出现失明、截瘫等严重的神经功能损伤[7～9]。NMOSD和MS最为明显的差别在于：NMO很少累及到颅内，特别是在疾病早期很难发现颅内病灶。该疾病患者中有3/4的人群，会发现自身抗体NMO-IgG[10]。在脑脊液和血清样本内还存在其他类型抗体。其中包含结核抗体，SS抗体等[11～13]。研究发现，在部分患者的细胞内或外部发现一些抗原特异性抗体，这些抗体会使死亡细胞产生新的抗原，进而产生上述自身抗体，但这并不是导致 NMOSD发病的根本性原因，这些抗体主要介导Ⅱ型超敏反应，进而在疾病的复发中发挥重要作用[12～15]。

2 AQP4研究进展情况

水通道蛋白家族(AQPs)是生物组织结构中主要负责水和其他小分子运输的一类水通道蛋白。其中，AQP4为人体中枢神经系统中重要的水通道蛋白，在维持脑内微环境稳定、调节神经纤维传导、诱导再生和自身免疫应答方面起了重要的作用[16]。就亚型来看，主要为 M1、M23和 M23 X 3种[13]，结构均为四聚体，存在于细胞膜上，M23可经再聚合形式形成正交矩阵颗粒，M1虽说无法像 M23一样组成独立性正交矩阵颗粒，但其能够进入到正交矩阵颗粒中。研究发现[17]NMO-IgG对M1型AQP4的亲和力远远低于M23型AQP4。经过对NMO患者进行尸检发现，病灶部位M1的表达显著减少，而M23的表达显著增加，而非病灶部位的M1、M23表达与正常无差别。AQP4抗体和 AQP4相互结合时，完全取决于正交矩阵颗粒，AQP4为其抗体的结合靶点，而正交矩阵颗粒则是与其抗体结合的首要前提。

3 AQP4和NMOSD

3.1 AQP4的分布情况 NMOSD患者的中枢神经系统炎性反应发生的部位恰恰与高度表达的AQP4的部位大致吻合[18，19]。AQP4在海马、小脑、下丘脑和脑室周围结构，包括视上核和穹隆下神经胶质板等部位呈高度表达[20]。一些学者[21]研究发现，多数视神经脊髓炎患者在早期出现恶心、呕吐、呃逆，而NMOSD的颅内病变多临近脑脊液循环通路的中心部位，主要有延髓、桥脑背侧近四脑室周围及孤束核等，这些部位发生病变，常常会导致患者发生顽固性呃逆、呕吐等症状[22]，而这些结构恰好也是高度表达 AQP4的部位[23]。由此可见，NMOSD颅内病变的好发部位与AQP4的分布密切相关。

3.2 AQP4调节星形胶质细胞的功能 星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，其功能贯穿神经元的整个发育过程，主要参与神经调制、神经血管系统偶联和突触的传递[24，25]，在神经细胞存活、迁移以及神经干细胞增殖中也起到重要的作用[26]。研究发现，AQP4作为星形胶质细胞表面主要的水通道蛋白，维持了脑、血管和脑室之间水的平衡，由此可见，AQP4对脑的水含量具有调节作用。当渗透压减低时会激活星形胶质细胞 Ca2信号系统，进而对脑水含量的平衡进行调节，Thrane等研究发现[27]，当AQP4数量减少时，会降低此信号系统的调节能力，导致颅内水含量的失衡。AQP4对脑缺血后神经递质的调节也有一定的影响，例如，小鼠在AQP4基因缺乏时，谷氨酸运转体-1( glutamate transporter-1，GLT-1)的数量将明显减少[28，29]，这会导致细胞外谷氨酸进入细胞内的数量减少而聚集在细胞外，谷氨酸作为大多数突触的兴奋性神经递质，会加快神经细胞死亡。此外，AOP4参与了星型细胞的迁移及胶质瘢痕的形成，AQP4有助于增加细胞间黏附性，进而形成新的屏障和胶质[30]，以往研究发现 AQP4减少时，会导致星形胶质细胞的数量减少，并影响神经细胞的存活及再生[31]。细胞内流钾通道蛋白 Kir4.1在中枢神经系统胶质细胞内外钾离子调节中起到重要的作用，这也是对神经信号的传导和细胞膜的兴奋进行调控的途径之一[32]。研究证实[33]，AQP4与Kir 4.1在功能上相偶联，共同调控脑组织中水分子及K+的正常运转，以维持内环境的稳定。AQP4缺失后，同时也会引起K+在细胞内外不均衡分配，这可能是AQO4破坏后星型胶质细胞肿胀的因素之一。

4 NMO-IgG与NMOSD

4.1 NMO-IgG破坏血脑屏障 NMO-IgG存在于星形胶质细胞足突中，主要分布于中枢神经系统微血管、Virchow-Robin间隙、软脑膜及软脑膜下，实验发现，NMO-IgG可特异性识别AQP4，二者结合后就会迅速从细胞表面转入细胞核内的囊泡中，转变为幼核内体抗原1( early endosome antigen1，EEA1)，然后可能再降解，导致AQP4减少。AQP4的破坏会影响细胞对水分的吸收，导致脑水含量回收量明显降低，而影响患者的预后。AQP4破坏后，血脑屏障通透度增高，从而发生中枢神经系统病灶内的水肿。是NMOSD患者发生病灶内水肿的机制之一。

4.2 NMO-IgG介导血管周围炎性浸润 当NMO-IgG与 AQP4特异性结合后，会激活补体介导的细胞毒途径，出现粒细胞浸润，导致血管及实质损伤，并破坏血脑屏障，大部分学者认为这是 NMO的主要发病机制。研究者在NMOSD患者病灶中可见血管周围有大量免疫球蛋白和激活的补体复合物的沉积，因此部分学者认为NMOSD是以体液免疫为主的脱髓鞘疾病[34]。Lidia等[35]在研究细胞毒性时发现 NMOSD患者的血清中可检测到大量的乳酸脱氢酶( lactate dehydrogenase，LDH)，LDH的产生与补体的激活密不可分，这表明星形胶质细胞的损伤是 NMO-IgG与补体的激活同时参与的。此外，自然杀伤细胞在NMOSD星型细胞的损害中起到一定作用[36]。

5 小 结

综上所述，NMO-IgG作为NMODS的特异性抗体，诊断NMODS的敏感性和特异性在美国分别为73%和91%，日本分别为58%和100%，对NMODS有重要的诊断价值。AQP4作为NMO-IgG攻击的主要靶点，它的缺失在 NMODS的发病机制中占据重要成分。通过综述可进一步了解NMODS的发生机制，有助于临床工作的精准诊疗，也为NMODS进一步的研究提供一定理论依据。

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1003-2754(2017)11-1045-02

R744.5+2

2017-07-11；

2017-10-23

(吉林大学白求恩第一医院二部神经内科，吉林 长春 130031)

刘晶瑶，E-mail：xiaohua208@sina.com