直立倾斜试验的临床研究进展

叶静纳， 高雅萱综述， 邢英琦， 陈嘉峰审校

直立倾斜试验的临床研究进展

叶静纳1， 高雅萱2综述， 邢英琦1， 陈嘉峰1审校

晕厥是临床上常见的综合征，晕厥诊断与治疗中国专家共识( 2014年更新版)[1]将晕厥定义为一过性全脑血液低灌注导致的短暂意识丧失，特点为发生迅速、一过性、自限性并能够完全恢复。总的机制是由于维持正常意识状态的多种生物调控机制之间的功能障碍导致短暂的大脑低灌注。经颅超声多普勒及近红外线光谱技术已分别用于印证晕厥时脑血流调节障碍及脑组织局部氧饱和度下降[2]。晕厥的原因与其预后密切相关，倾斜试验(tilt table test，TTT)又称直立倾斜试验(head-up tilt table test，HUTT)就是确定非心源性晕厥病因及类型的主要检查方法。

1 试验机制

直立倾斜试验最初用于研究生理代偿性立位应激反应，1986年Kenny等首次用于临床试验，发现不明原因的晕厥可被HUTT所诱发，此后大量的研究证实HUTT是安全有效的诊断方法。其机制为当人体从仰卧位迅速变为站立位时由于重力作用大约500～1000 ml血液位于横膈以下的部位，其中约80%位于双下肢[3]，为维持足够的血压和脑灌注，机体需要进行一系列代偿，主要有3种：第一是神经血管的调节作用，回心血量减少，心室前负荷降低，心输出量减少，动脉压下降，主动脉弓和颈窦压力感受器张力减弱，迷走神经传入张力消失，交感神经传出信号增加，通过心率加快和外周血管收缩来代偿以增加心输出量；第二是肌肉泵作用增加回心血量，但是人体静止站立时此方法基本无效；第三是神经体液机制(如血管加压素的释放)[4]代偿。其最终结果是心率加快，收缩压略降低，避免全脑灌注不足。自主神经功能异常者在发生被动体位改变时，下肢静脉过度充盈，回心血量过度减少、心室过度收缩，使得压力感受器向中枢神经系统发放错误的神经冲动，导致迷走神经活性增强而出现血压降低、心率减慢，重者发生脑部供血不足甚至晕厥。已有相关研究结果证明通过利用β受体阻滞剂减弱心室的过度收缩，可使血管迷走性晕厥(Vasovagal Syncope，VVS)的复发率减少及HUTT转阴率增加，这也间接证明了以上理论[5]。

2 操作方法

2.1 基础实验阶段 患者平卧于直立倾斜床上10 min，连接装置，同时建立静脉通路、备抢救车以便对患者进行抢救。准备完毕后在10 s内将倾斜床处于60～70°之间，观察患者血压及心率变化，若出现以下情况则试验终止：出现低血压、心动过缓、晕厥及晕厥前症状、基础实验阴性(实验持续30 min，最长45 min仍未出现以上症状体征)。所有存在直立不耐受现象的患者均可以进行HUTT检查。

2.2 药物激发试验阶段 对于HUTT阴性者可行药物激发试验，常用药物有硝酸甘油、异丙肾上腺素、氯米帕明、腺苷等。

2.2.1 硝酸甘油激发试验(nitroglycerin provocation head-up tilt table test，NUTT) 无硝酸甘油使用禁忌，保持倾斜角度不变，舌下含化硝酸甘油0.3～0.5 mg，每隔1～5min观察心电图及血压，持续20 min或出现阳性反应后终止试验。Raviele 等[6]舌下含服硝酸甘油0.3 mg，敏感性和特异性分别为51%、94 %，韩伟华等[ 7]报道0.5 mg 硝酸甘油含服的敏感性和特异性分别是70.8 %、75.0%，可见随着硝酸甘油剂量增加，敏感性增加，但特异性下降。国外一项Meta分析[8]表明NUTT诊断VVS的特异性与异丙肾上腺素激发试验(IUTT)相当，但NUTT可显著提高敏感性，而国内一项Meta分析[9]则表明NUTT的灵敏度、特异度、诱发晕厥所需时间与IUTT相当，两项研究在灵敏度略有差异，但均证实NUTT不良事件发生率低，故临床上可优选NUTT。硝酸甘油最佳给药途径为舌下含服，给药途径方便，安全性好，因静脉给药途径本身可引起晕厥。

2.2.2 异丙肾上腺素激发试验(isoproterenol provocation head-up tilt table test，IUTT) 基础实验阴性，平卧位静滴异丙肾上腺素3μg/min，待心率增加20%～30%时停药并立即将床倾斜70°，持续45 min，且每5 min记录一次心率、血压，国内异丙肾上腺素剂量多设定在3 μg/min，文献中所使用最大剂量为5 μg/min，高剂量的异丙肾上腺素提升HUTT敏感性，同时降低了特异性，相关研究表明低剂量ISO(<3 μg/min)可获得满意特异性同时提高HUTT敏感性，最佳剂量为2ug/min[10]。

2.2.3 分级递增异丙肾上腺素联合硝酸甘油激发试验 有研究者[11]认为单一药物所激发的倾斜试验中，仍有一部分患者不能得到确诊。分级递增异丙肾上腺素联合硝酸甘油激发实验与单纯IUTT相比，前者更具优势，敏感性显著增加(82.9% vs 60%，P<0.05)，特异性下降(92.9% vs 85.7%，P>0.05，其特异性下降无统计学意义。国外未见关于此类方法的研究。

2.2.4 其它 用于激发试验的药物还有氯米帕明、腺苷等。对此类药物的研究相对比较少。氯米帕明为主要作用在于阻断中枢神经系统5-羟色胺的再摄取，增加中枢神经系统5-羟色胺浓度，导致迷走神经兴奋，交感神经活性下降而诱发晕厥。Panayota Flevari等研究表明[12]与NUTT相比氯米帕明激发试验可增加VVS检出率，因为近一半VVS与中枢神经调控机制障碍相关。对于可疑VVS患者可先进行氯米帕明激发试验，阴性患者可进一步行NUTT，增加检出率，因为硝酸甘油扩张外周血管，而外周血管舒张功能异常可能为VVS另一发病机制。推测以上两种实验相结合可能提高诊断率，尚缺乏此类研究。

腺苷是激发试验的另一药物，迄今为止关于腺苷激发试验的研究没有统一结果，可能与心脏抑制型VVS相关。李荣琴等[13]研究结果表明腺苷激发试验与IUTT相比有较好的诊断价值，阳性率为60.1 %，而IUTT组阳性率为32.4%，差异具有统计学意义。Kirsch[14]将腺苷激发实验其与NUTT进行比较发现，确诊率明显低于NUTT(68% vs 14.6%，P<0.001)，但因以上研究结果样本量少，有待进一步研究。

3 实验结果

根据2009年欧洲心脏病学会修订的指南，晕厥诊断与治疗中国专家共识将晕厥分为：神经介导的反射性晕厥、体位性低血压性晕厥及心源性晕厥。心源性晕厥的诊断主要依赖于心电图、24 h动态心电图及心肌酶学的改变，而前两种的诊断则主要依赖于HUTT检查。任何除外心源性的不明原因晕厥均可行HUTT检查明确晕厥类型，进一步指导治疗。

3.1 HUTT与神经介导的反射性晕厥 反射性晕厥最常见类型为VVS，根据HUTT中血压及心率改变将反射性晕厥分血管抑制型、心脏抑制性及混合型。血管抑制型以血压下降为主，心率基本不变或略下降；心脏抑制型以明显的心率下降或窦性停搏为主，血压基本不变；混合型兼有血压及心率的下降，主要是心率下降导致血压下降，进而引起晕厥症状。关于VVS血压及心率变化采用何种标准，中华心血管病杂志编委会倾斜试验对策专题组建议：血压下降标准为收缩压<80 mmHg和(或)舒张压<50 mmHg；心率减慢包括窦性心动过缓、窦性停搏代以交界性或室性逸搏心律、一过性二度及以上房室传导阻滞或长达3 s以上的心脏停搏[15]。HUTT的阳性率存在遗传、年龄、性别差异，与体重指数有关，与身高、血压、血脂无显著相关。姜雪等[16]研究发现HUTT诊断VVS 的阳性率、阳性分型和发生阳性反应的时间存在年龄和性别差异，青少年HUTT 阳性率最高，随着年龄增加而下降，中老年人阳性率略有增加，20岁以后各个年龄组的女性阳性率均高于男性，其阳性反应出现的时间女性比男性提前。Reulecke等[17]研究证亦实立位应激时女性患者交感活性增加的幅度低于男性，解释了VVS患者中女性居多。王海涛等[18]对89例不明原因晕厥患者行HUTT，发现低体质量及低BMI的患者VVS的易感性增加，与身高、血压、血脂无显著相关[19]，遗传因素、体质指数、低肌酸激酶是VVS的易感因素。亦有研究[20]表明超重和肥胖青少年自主神经调节能力较体重正常者差，推测超重及超低体重人群VVS易感性均增加。另外VVS存在遗传倾向，尤其是一级亲属有晕厥史者后代晕厥发生几率明显增高，混合型居多[21]，推测混合型可能更易于遗传。关于VVS的治疗，常见的治疗药物有α-肾上腺素能受体激动剂、β-受体阻滞剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，非药物治疗方法包括HUTT、心脏起搏器、迷走神经消融治疗[22]。其中HUTT属于一种无创的治疗技术。

其他引起反射性晕厥的类型有：情境性晕厥：如咳嗽、打喷嚏、排尿、运动后、餐后等引起，此种类型发病机制多为腹腔压力或胸腔压力突然增高或降低，导致回心血量骤然减少，继而心室过度收缩引起晕厥；另外颈动脉窦性晕厥多由颈动脉窦高敏感性引起，40岁以上的老年人均不同程度地存在颈动脉窦高敏感性，当出现快速转头、衣领过紧、按压颈部的动作时压迫颈动脉窦出现心脏停搏或血压下降引起晕厥。除此之外还有无明显诱发因素和(或) 表现不典型的不典型晕厥。

3.2 HUTT与体位性低血压(orthostatic hypotension OH) 卧立位转换后收缩压(SBP)下降≥20 mmHg，或舒张压(DBP)下降≥10 mmHg被定义为OH。根据HUTT中低血压出现的时间，OH引起的晕厥分为经典型、延迟型及早期型，早期型主要表现为30 s内一过性血压下降，迅速恢复正常，经典型多于3min内，延迟型则于3 min以后出现逐步血压下降，最终维持于低于基础血压状态而出现晕厥。OH常见于老年人，使用盐酸米多君可使有症状性体位性低血压患者获益[23]。

3.3 HUTT与体位性心动过速综合征(Postural tachycardia syndrome POTS) 健康人心率增加范围在10～15次/min之间，直立后1 min内达到直立稳态，POTS者由平卧变为倾斜体位时心率过度增加，考虑与倾斜体位时缺乏正常的对抗重力影响的反应有关。HUTT是诊断POTS的主要手段，即在实验过程中10 min内儿童心率增加≥ 40次/min或最大心率≥ 120次/min，成人≥ 30次/min[24]。此病多见于儿童和青少年，随着年龄增长发生率减少，但成年人也有发作，结合其相关临床表现，考虑POTS患者既存在脑供血不足，也存在自主神经功能失调表现[25]，。目前认为POTS主要与外周自主神经功能失调、低血容量、高肾上腺素状态、交感神经过度兴奋、焦虑和高警觉性有关，其它遗传性疾病如Ehlers-danlos syndrome，Joint hypermobility syndrome等也可能与POTS相关，可能其存在自主神经功能失调[26，27]。

3.4 HUTT与直立性高血压(orthostatic hypertension OHT) OHT定义尚缺乏统一标准，多数研究以卧位血压正常，直立后3 min SBP升高≥20 mmHg 和(或)DBP 升高≥10 mmHg 为OHT 标准[28]。HUTT可用于OHT诊断。OHT多见于女性患者及老年人，但在儿童群体中，男性及12岁以上患儿更为常见[29]，目前认为血浆内肾上腺素升压敏感性增加，肾素过度分泌及活性增加，交感神经兴奋性增强，压力感受器敏感性异常等多因素共同作用导致了OHT发生。相关性研究[30]表明OHT可同时合并POTS和VVS，卧位、立位心率越快，心率变化幅度越大，更易合并VVS；而卧立位收缩压及舒张压越高，平卧位心率越慢越容易合并POTS。文献报道及部分单中心研究中OHT常用的治疗药物主要包括α 受体拮抗剂和β受体拮抗剂等。

4 HUTT的安全性和不良反应

研究表明[31]HUT在老年人和年轻人群中并发症(4.5% vs 2.1%，P=0.01)及不耐受的发生率(2.4% vs 1%，P=0.08)低，低血压发生率<3%，持续性室性心动过速、心室颤动、心脏骤停、短暂性脑缺血发作，脑梗死和死亡等并发症并未出现，由此可见HUT的安全性及耐受性好，且高龄不是其禁忌症。Baron-Esquivias等[32]研究发现，HUTT中出现心脏停搏不影响患者(包括老年人)生存率。Gieroba等[33]回顾性研究表明：1096例(60～74 y)及873例(≥75 y)行HUTT患者中，只有1例出现房颤(没有出现神经系统并发症)，1例心肌缺血患者在行异丙肾上腺素激发实验时出现室颤。可见HUTT具有良好的安全性及耐受性，并发症及不良反应少，可重复性操作。

5 总 结

HUTT对于不明原因晕厥及直立不耐受患者可作为首选检查。具有以下优点：(1)安全性、耐受性好，并发症少。(2)根据HUTT检查血流动力学变化类型可以为药物治疗提供方向。(3)HUTT可用于治疗晕厥：治疗晕厥的方法主要包括β受体阻滞剂，α受体激动剂等药物治疗，直立倾斜训练疗法，起搏器治疗等方法。药物治疗存在多种不良反应，起搏器治疗费用高，有适应症限制，手术过程中存在一定风险，且术后注意事项多，给日常生活带来不便，HUTT属于一种无创检查及治疗手段，可在多功能监护下进行自主神经功能训练，增加患者直立位耐受性，减少甚至治愈晕厥。(4)可以用来评估药物治疗晕厥的疗效。(5)对于非晕厥患者，HUTT可进行自主神经功能初步评估，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)[34]、糖尿病等，以便早期干预。

需注意HUTT阳性说明存在自主神经功能障碍，并不能指向特定疾病，应于治疗同时查找原因，老年患者还应注意有无多系统萎缩、帕金森病等少见疾病，需进一步到神经科诊治。另外，VVS除与自主神经功能紊乱相关外，尚与体内儿茶酚胺、5-羟色胺、内皮素、NO、H2S、铁蛋白等体液因子异常相关，HUTT诊断VVS是否可结合以上患者血清生物学标记物检测共同诊断，有待进一步研究。

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1003-2754(2017)11-1047-03

R741.04

2017-07-11；

2017-09-01

(1.吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021；2.吉林大学临床医学专业2016级，吉林 长春 130021；叶静纳，现工作单位为洛阳市中心医院神经内科，河南 洛阳 471000)

高雅萱，E-mail：jialuochen@163.com；邢英琦，E-mail：87335669@qq.com