清热解毒中药干预动脉粥样硬化的研究进展

王姗姗

·综述与进展·

清热解毒中药干预动脉粥样硬化的研究进展

王姗姗

动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，多种炎症介质和细胞因子参与动脉粥样硬化的过程。根据中医独特的辨证论治理论，重视解毒之法，选择清热解毒类中药进行干预研究，结果显示清热解毒类中药可通过其抗炎作用起到抗动脉粥样硬化的治疗效果。

动脉粥样硬化；清热解毒中药；炎症

1999年Ross教授[1]系统综述近年文献，在损伤反应学说基础上，明确提出“动脉粥样硬化是一种炎症性疾病”，是血管壁对各种损伤的一种异常反应，具有经典炎症变性、渗出及增生特点。炎症反应贯穿动脉粥样硬化发生、发展整个过程，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，乃至不稳定斑块的生成、破裂和血栓形成，均有各种炎症细胞和大量炎症介质参与，是多种致动脉粥样硬化因素引起疾病机制的共同环节或通路，并与急性心脑血管事件发生密切相关。干预动脉粥样硬化炎症反应是中药治疗动脉粥样硬化的有效途径。

1 炎症在动脉粥样硬化的作用

1.1 C反应蛋白(CRP) CRP是机体非特异性炎症反应的敏感标志物之一。有研究表明，CRP具有直接促炎症效应，与动脉粥样硬化斑块发生发展有关，升高的CRP可用于识别急性冠脉综合征、急性脑血管疾病及猝死危险的病人，其作用机制为：CRP可下调内皮细胞的内皮型一氧化氮合酶转录，减少一氧化氮(NO)释放，增加内皮素分泌；诱导内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)，促进单核细胞黏附；调控巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇，促进泡沫细胞形成；刺激巨噬细胞释放白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子，促进分泌基质金属蛋白酶(MMPs)，增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性；通过激活补体系统参与炎症反应[2]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)采用超敏感检测技术，能准确检测低浓度CRP，提高试验的灵敏度和准确度，是区分低水平炎症状态的灵敏指标，血清hs-CRP水平与动脉粥样硬化密切相关[3]。

1.2 白细胞介素家族

1.2.1 IL-6 IL-6是一种急性反应蛋白，由T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、成纤维细胞产生。Yamagami等[4]采用超声技术研究颈动脉粥样硬化不稳定斑块与IL-6关系，研究对象为246例有过心脑血管事件的稳定期病人，结果发现斑块越不稳定，血浆IL-6水平越高，认为IL-6水平可在一定程度上反映颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性。

1.2.2 IL-8 白璐等[5]研究发现，急性冠脉综合征病人随着病情加重，其血清IL-8浓度明显高于稳定性冠心病病人，稳定性冠心病病人血清IL-8浓度亦明显高于正常人。因此，认为IL-8可以是导致急性冠脉综合征发生的危险因素，IL-8浓度可以反映动脉粥样硬化斑块的严重程度和稳定性状态，是动脉粥样硬化斑块不稳定的重要标志。

1.3 基质金属蛋白酶家族 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组可降解细胞外基质成分的重要蛋白酶类，主要来源于巨噬细胞，而金属蛋白酶组织抑制物来源于平滑肌细胞，生理状态下以无活性形式存在。动脉粥样硬化时，斑块内巨噬细胞、血管平滑肌细胞活化，在多种细胞因子共同作用下，MMPs表达增多，通过消化纤维帽成分破坏斑块结构，加速斑块破裂[6-8]，是斑块不稳定的重要因素之一。原位杂交和免疫组化检查表明病人动脉粥样硬化斑块MMP1[7-8]、MMP3[9]表达增加。

1.4 ICAM-1和可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1) ICAM-1是炎症反应的指标，可介导单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与血管内皮细胞黏附，促进内皮细胞损伤、血管功能障碍，导致不稳定斑块形成[10]。sICAM-1是细胞表面ICAM-1经蛋白酶裂解后脱落的可溶性细胞外成分，血清sICAM-1水平与血管内皮细胞ICAM-1水平是平行的，测定血清sICAM-1可作为评价内皮细胞上ICAM-1的间接指标。Haim等[11]发现冠心病病人高sICAM-1浓度与发生急性冠脉事件的危险性增高有关。因此，sICAM-1可作为动脉粥样硬化不稳定斑块的重要标志。

1.5 核因子κB 核因子κB(NF-κB)是调节细胞基因转录的关键因子之一。参与动脉粥样硬化病变发生发展的平滑肌细胞、内皮细胞及巨噬细胞内均有NF-κB的表达。它可促进IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1、VCAM-1、ICAM-1等炎症介质和细胞因子的基因转录，从而在动脉粥样硬化的发生发展及斑块破裂中发挥重要作用，是斑块破裂的标志物。

1.6 TNF-α TNF-α可明显抑制斑块中平滑肌细胞胶原基因的表达，削弱纤维帽，降低斑块的稳定性。白璐等[5]研究认为，TNF-α浓度可能反映动脉粥样硬化斑块的严重程度和稳定性状态，是动脉粥样硬化斑块不稳定的重要标志。

1.7 同型半胱氨酸(Hcy) 大量研究表明，血清Hcy水平升高与心脑血管疾病、外周血管疾病发生均存在密切关系，是冠心病发病的独立危险因素[12-14]。Hcy氧化过程可产生超氧化自由基等细胞毒性物质，可使氧化修饰型低密度脂蛋白胆固醇水平升高，促进泡沫细胞形成，从而使血管内壁增厚、硬化斑块形成，冠状动脉管腔狭窄；高Hcy血症引起NO合成减少，生物利用度降低，对血管内皮细胞产生损伤；Hcy可促进血管的收缩、血小板的聚集及多种凝血因子的活性，促进血栓形成。

2 动脉粥样硬化病因病机与治则

中医角度分析动脉粥样硬化的病因病机，认为动脉粥样硬化斑块形成是一个长期复杂的过程，由各种原因引起肾气亏虚、脾虚失运，导致痰浊、瘀血阻滞，内生毒邪，侵蚀脉道。故本病为本虚标实，以脾肾亏虚为本，痰瘀毒互结为标。毒为毒邪，可分为两类：一类是外来毒邪，指存在于自然界，从外界侵袭人体的一类毒邪，如病原微生物等，多具有不同程度传染性；另一类是内生毒邪，是指由于脏腑功能失调、气血运行失常，体内生理产物或病理产物不能及时排出，蕴积体内而化生为毒，成为对人体有害的致病物质。内生毒邪的产生与本虚、标实皆有关，但与标实更相关，特别是痰浊、瘀血、浊脂积久而化是内生毒邪的主要成因。从现代医学角度看，体内产生的过氧化脂质、自由基、炎症介质及各种有害的细胞因子均可称为内生毒邪。内生毒邪特点多在疾病过程中产生，一方面为原有疾病的病理产物，另一方面是新的病因，既能加重原有病情，又能产生新的病症。内生毒邪虽无传染性，但由于其致病具有“火热”、“猛烈”、“善变”之性，极易随气血运行至全身，内攻脏腑，导致病情恶化。本病重要病机为内生毒邪自内而生，脉络为之攻伐，失其滑利而壅塞不通。在发病过程中，动脉粥样硬化斑块破裂、血管内皮损伤、血小板活化、炎症反应、血栓形成及动脉痉挛等都与毒邪有关，又以炎症反应的各种炎症介质和细胞因子与毒邪最为直接相关。治疗上应重视解毒之法。解毒既可祛除毒邪这一病理产物，减轻毒邪对人体的直接损害；又可阻止痰浊、瘀血发展成毒邪，促进痰浊、瘀血的清除；还能促进脏腑经络气血功能的恢复，为正气抗邪创造条件，从而起到“邪退正安”与“正胜邪退”的连锁效应。其作用途径是通过拮抗毒邪产生及其损害效应而发挥疗效。解毒治法具体应用到动脉粥样硬化，根据其病程中毒邪的现代研究认识及易从热而化的特点，筛选出具有抗炎、抗病原微生物、抑制血小板聚集、清除多余代谢物质(血脂、血糖)、减轻动脉内皮损伤等作用的清热解毒类中药。刘彦珠等[15]研究表明，清热解毒中药治疗冠状动脉粥样硬化是有效的。

3 清热解毒中药对动脉粥样硬化的干预研究

有研究观察黄连微粉对颈动脉粥样硬化斑块的临床疗效，结果显示黄连组显著改善病人的临床症状；减小颈动脉内膜-中层厚度(IMT)，增大内径，抑制斑块发展；提高颈动脉收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期流速(EDV)，改善颈动脉血流；降低hs-CRP，抑制炎症反应。黄连组大多数指标疗效与洛伐他汀组相当，部分指标疗效优于洛伐他汀组。研究表明，清热解毒药黄连具有抑制及稳定斑块作用，可用于防治颈动脉粥样硬化斑块及以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病。

周明学等[16]观察黄连提取物对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化易损斑块内周脂素(perilipin)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)基因表达的影响，表明黄连提取物可显著减少ApoE基因敲除小鼠主动脉粥样斑块破裂次数，有助于稳定易损斑块，其机制可能与促进小鼠AS斑块内PPAR-γmRNA表达，抑制pefilipin mRNA表达有关。

刘美霞[17]观察大黄微粉对颈动脉粥样硬化斑块及其稳定性的干预作用，结果显示大黄微粉组显著改善病人的临床症状；减小IMT，增大内径，抑制斑块发展；提高PSV、EDV，改善颈动脉血流；调节血脂；降低hs-CRP、sICAM-1、sVCAM-1，抑制炎症反应；降低MMP-1及MMP-1/TIMP-1，减少细胞外基质降解。大黄微粉组大多数指标疗效与洛伐他汀对照组相当，部分指标疗效优于洛伐他汀对照组；研究表明，清热解毒药大黄具有抑制及稳定斑块作用，其机制可能与抗炎、减少细胞外基质降解、调节血脂等有关。

刘龙涛等[18]研究表明，清热解毒中药虎杖提取物虎杖苷能降低颈动脉IMT及斑块Crouse积分，降低血清MMP-1及MMP-1/TIMP-1水平，从而起到抗AS、稳定斑块作用，其疗效与洛伐他汀相当。

谭华炳等[19]观察清热解毒中药绞股蓝干预食饵兔动脉粥样硬化过程中对内皮素-1(ET-1)和CRP的影响，结果显示绞股蓝组、辛伐他汀组ET-1、CRP、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著低于高脂模型组。研究表明，绞股蓝对食饵兔AS与辛伐他汀有相似的干预作用，干预作用与调节保护内皮细胞、抑制炎症反应、调节血脂代谢有关。舒士敏等[20]观察复方双花颗粒(金银花、黄芩、知母、虎杖、葛根)对冠心病CRP及白细胞计数(WBC)影响，研究表明冠心病治疗基础用药配合清热解毒中药能较好地降低CRP、WBC水平，从而抑制冠心病慢性炎症发展，稳定粥样斑块，显著降低冠心病病人不良事件发生率。

黄衍寿等[21]观察三黄片(大黄、黄芩、黄连)对急性冠脉综合征(ACS)病人症状及炎症性指标的影响。研究表明常规用药基础上配合清热解毒中药能较好地减轻症状，降低CRP、TNF-α及IL-6，研究表明清热解毒方干预ACS有效，其作用机制可能与抑制炎症反应有关。

盛小刚等[22]观察穿心莲、黄芩、知母、牡丹皮和青蒿对ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块的影响。以ApoE基因缺陷小鼠制作动脉粥样硬化模型，随机分为对照组、穿心莲组、黄芩组、知母组、牡丹皮组、青蒿组及辛伐他汀组，治疗13周后测定血脂、hs-CRP，并取主动脉进行病理学观察，测量斑块面积、血管横截面积、脂质中心面积、最小纤维帽厚度，计算校正斑块面积(斑块面积/血管横截面积)及脂质中心面积占斑块面积百分比。结果显示与对照组比较，各清热中药组血脂无明显差异，但hs-CRP明显下降；黄芩组、知母组、青蒿组校正斑块面积明显低于对照组，各中药组脂质中心面积明显低于对照组，穿心莲组、黄芩组、青蒿组脂质中心面积在斑块百分比明显低于对照组；各中药组最小纤维帽厚度明显高于对照组。研究表明清热中药可能干预ApoE缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块的形态结构，稳定斑块，其作用可能与抗炎有关。

综上所述，炎症反应可能是众多危险因素致As的共同通路，提出抗AS新的防治策略。以炎症机制的不同环节为靶向，研发新的抗炎药物，用于AS性疾病防治。根据中医独特的辨证论治理论，选择清热解毒类中药进行大量的实验及临床研究，结果显示清热解毒类中药通过其抗炎作用而达到抗AS的治疗目的。在今后研究中，若能充分发挥中医药多靶点、多方位、多层次、多效应、副反应小优势，结合本病现代发病机制和有关中药药理学研究，进行科学处方设计和现代制剂工艺，研发出防治本病的中药新药制剂。对有效的中药制剂进行基础实验研究，深入阐明疗效机制；严格按照循证医学要求，设计大样本、多中心的随机对照研究，拓展中医药的治疗前景。

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(本文编辑薛妮)

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引用信息：王姗姗.清热解毒中药干预动脉粥样硬化的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(8)：935-938.

R543.5 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.010

1672-1349(2017)08-0935-04

2016-07-17)