黄 敏,华 琦
清脑降压颗粒治疗高血压(肝阳上亢证)的临床研究方案
黄 敏1,华 琦2
高血压是病因复杂的慢性全身性疾病,是心脑血管病的第一危险因素,已成为公共卫生的重大问题。中医药治疗高血压具有良好的效果,不仅可降低血压,还可缓解症状,改善病人生活质量,保护重要脏器功能,且安全性良好。本试验旨在初步探索在三臂设计情况下,研究清脑降压颗粒对高血压(肝阳上亢证)的有效性和安全性。本研究采用多中心、随机双盲、阳性药与安慰剂双平行对照的试验方法,拟纳入288例病人,分为试验组、阳性药对照组和安慰剂对照组,各96例。试验组给予清脑降压颗粒,每次2 g,每日3次;对照组给予氯沙坦钾片,每次50 mg,每日1次;安慰剂组则给予模拟剂。疗程8周,观察治疗前后收缩压、舒张压、EQ-5D和中医证候评分变化。清脑降压颗粒组方来源于经典名方天麻钩藤饮,既往临床应用初步反馈其对高血压疗效较好,可降低收缩压和舒张压,改善肝阳上亢证证候积分,缓解临床主要症状。基于此,遵循循证医学理念,设计本项临床试验,以评价清脑降压颗粒治疗高血压的初步有效性与安全性,为探索其治疗优势提供数据支持。
高血压;肝阳上亢证;清脑降压颗粒;随机对照临床试验;临床研究方案
高血压(hypertention)是一种病因未完全阐明的慢性全身性疾病,是由复杂和关联病因引起的一种进展性心血管综合征,也是心脑血管病的第一危险因素。相较血压升高对人健康的危害,其对相关靶器官的损害及由此引起的并发症(包括心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、慢性肾脏病等)严重,具有较高的致残率和致死率,给社会带来沉重的疾病负担。随着医学的发展和进步,国内外研究和实践表明,预防和控制高血压可有效降低血压,明显减少冠心病和脑血管疾病的发病与死亡风险[1]。
中医药对高血压药理实验、机理探索和临床研究越来越多,尤其是临床研究的随机对照试验,既有单独应用中药与两药进行比较,也有与联合用药对照,相关研究结果表明中医药治疗具有较好的降压效果,可明显改善临床症状,安全性良好。清脑降压颗粒组方来源于天麻钩藤饮,具有独特的生产工艺专利,制剂质量控制主要对黄芩和当归进行相应研究和主要成分含量限定[2-3],已被收录进《中华人民共和国药典(2015年版)》。本品在临床应用多年,疗效反馈较好,但其确切作用优势、降压幅度和精准目标人群定位无法明确阐述,且前期研究基础薄弱,临床研究数据不充分。本研究评价清脑降压颗粒治疗高血压的有效性和安全性,遵循循证医学理念,采用多中心、随机、双盲、阳性药与安慰剂双对照试验设计开展临床研究,以期为明确其初步治疗优势定位和科学合理的临床应用提供证据支持。
1.1 研究对象
1.1.1 高血压诊断标准 参照《中国高血压防治指南2010》拟定[1]。
1.1.2 肝阳上亢证辨证标准 参照《中医内科常见病诊疗指南—西医疾病部分》[4]、《中医循证临床实践指南—中医内科》[5]、《高血压中医诊疗指南》[6]拟定肝阳上亢证的辨证标准,主症:头晕、头痛、心烦易怒、腰膝酸软;次症:失眠、健忘、耳鸣、口燥咽干、手足心热。舌脉象为舌红,少苔,脉弦而细数(舌脉象只记录,不记分)。主症至少具备2项,次症至少具备2项,结合舌象、脉象即可进行证候诊断。
1.1.3 纳入标准 符合原发性高血压1级诊断初发者;符合肝阳上亢证辨证标准者;年龄18岁~60岁;服用平肝潜阳类中药停药1周以上;受试者知情同意,志愿受试,获得知情同意过程符合药物临床试验质量管理(Good Clinical Practice,GCP)规定。
1.1.4 排除标准 继发性高血压、不稳定型心绞痛、脑血管意外、心肌梗死或心力衰竭者;脉压>50 mmHg者;糖尿病血糖控制不佳,或合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者,血谷丙转氨酶(ALT)>正常值上限2倍,血肌酐(Cr)>正常值上限;妊娠或近期准备妊娠妇女、哺乳期妇女,精神病病人;法律规定的残疾病人(盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍、肢体残疾);对试验用药成分过敏或过敏体质者(对2种以上食物或药物过敏者);入组前3个月内参加其他临床研究者;研究者认为不适宜参加本项临床试验者。
1.2 治疗方案
1.2.1 用法和用量 试验组:清脑降压颗粒,口服,每次2 g(每袋2 g),每日3次;氯沙坦钾片模拟剂,口服,每次1片(每片50 mg),每日1次。阳性对照组:氯沙坦钾片,每次1片,每日1次;清脑降压颗粒模拟剂,每次2 g,每日3次。安慰剂对照组:清脑降压颗粒模拟剂,每次2 g,每日3次;氯沙坦钾片模拟剂,每次1片,每日1次。
1.2.2 疗程 各组用药疗程均为8周。
1.2.3 合并用药 研究期间禁止使用与试验药功能主治相似的中、西药物。若病人试验期间血压值升高至2级,建议根据血压升高次数给予相应措施,每周升高次数≤5次,继续服用试验药物并密切监测;每周升高次数>5次且持续2周时间,按退出处理。若病人在试验期间血压值升高至3级,也按退出处理。退出者由研究者根据其具体病情和血压情况调整治疗方案。
1.3 有效性评价
1.3.1 主要疗效指标 第8周舒张压(DBP)、收缩压(SBP)与基线比较的变化情况。
1.3.2 次要疗效指标 血压达标率及0周、2周、4周、6周、8周DBP、SBP变化;中途退出率:血压控制不佳而中途退出比例;中医证候评分:参照上述肝阳上亢证辨证标准,对主症和次症进行量化评分,主症根据轻、中、重程度以2分、4分、6分计分,次症根据轻、中、重程度以1分、2分、3分进行计分;欧洲五维健康量表(European quality of life-five dimension scale,EQ-5D)[7]:选取EQ-5D作为评价工具,比较治疗前后病人生活质量变化,该生活质量量表可分为EQ-VAS得分和EQ-5D指数得分,EQ-VAS是一个20 cm长的刻度尺,顶端100分代表健康状态,底端0分代表最差的健康状态;EQ-5D指数得分是根据五维度三水平的选择并通过效用值换算表计算得来,五维度由行动能力、自己照顾自己能力、日常活动能力、疼痛或不舒服、焦虑或抑郁5个条目组成,每个维度包含3个水平:没有困难、有些困难、极度困难。于就诊时、用药8周后各观察、记录1次。
1.4 安全性评价 观察记录治疗前后对生命体征(体温、呼吸、脉搏、血压),并进行血常规、尿常规、肝功能[ALT、谷草氨酶(AST)、总胆红素(T-BIL)、碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰转肽酶(r-GT)]、肾功能[尿素氮(BUN)、Cr]和心电图检查。同时在治疗期间观察和记录不良事件,并进行不良反应判定。
1.5 统计学处理 采用SAS V9.13统计软件进行分析,计量资料以例数、均数、标准差、最小值、中位数、最大值、上四分位数(Q1)、下四分位数(Q3)、95%置信区间(95%CI)描述数据。两组组间或组内治疗前后数据的统计分析,采用t检验或配对t检验。若考虑中心或其他混杂因素的影响,用协方差分析。
计量资料以频数表、百分率或构成比描述,两组组间或组内治疗前后统计分析,采用χ2检验、Fisher精确概率法、Wilcoxon秩和检验或Wilcoxon符号秩和检验;两分类指标及等级指标的比较,若考虑到中心或其他因素的影响,采用CMH-χ2检验。若考虑混杂因素影响,采用Logistic回归分析,全部假设检验均采用双侧检验,取α=0.05。
2.1 随机 采用分层、区组的随机化方法,随机数由SAS9.13软件产生。
2.2 盲法 盲法设计:本研究采用二级设盲,一级盲底以A、B、C组表示,二级盲底再分别指定三组所对应的试验药、阳性对照药、安慰剂;盲底管理与保存:随机编盲由统计单位负责,盲底密封,一式两份,按照相关规定保存,全部药物编码过程由编盲者撰写形成文件保存,应急信封由各临床试验单位研究负责人保管;紧急破盲:试验过程若出现严重不良事件,主要研究者可根据受试者情况决定是否破盲。紧急破盲要求详细记录破盲时间、地点、原因。
2.3 对照 考虑疾病临床特点、初诊治疗策略和目前治疗现状,采用阳性药和安慰剂双对照设计方法。根据相关指南治疗建议[1],选择氯沙坦钾片作为阳性对照药,安慰剂选择既可评价清脑降压颗粒临床治疗的绝对有效性,同时也符合伦理学要求。
2.4 多中心 本试验拟选择多家中西医院作为研究单位协作完成。
2.5 样本量 本研究设计为三臂试验,因清脑降压颗粒缺乏良好的历史性数据,故借鉴探索性试验设计原则,初步拟定每组80例,按照1∶1∶1设计,考虑20%脱落率,试验组、阳性药对照组、安慰剂对照组分别纳入96例病人,总例数为288例。
目前我国心血管病患病率处于明显上升阶段,心血管病病人约有2.9亿,以高血压占绝大多数,其患病人数约为2.7亿。高血压流行有明显区域特点:南北区域性差异,从南到北,高血压患病率呈现逐渐递增趋势。高血压人群1级高血压约占60%左右,血压正常高值人群所占比例不断增多,已从1991年29%增加到2002年34%。与高患病率相对应的是低知晓率、低治疗率、低控制率、低治疗控制率,有流行病学调查数据显示其分别为42.6%、34.1%、9.3%、27.4%,每年因血压升高而导致过早死亡多达200万,每年直接医疗费用366亿[8]。高血压治疗的基本目标是降压达标,预防、延迟心脑血管和肾脏等并发症发生。常用的降压化药主要有钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、利尿剂5大类,及上述药物组成的固定复方制剂。
高血压属于中医“眩晕”、“头痛”、“肝风”、“首风”等病证范畴,古代医籍多阐述其发病由肝火亢盛、肝阳上扰、肝肾阴虚、风痰瘀阻等引起。中医药治疗在辨证基础上当首分虚实,参考高血压中医证候及证候要素、证候因子等相关研究和分析数据[9-12]。本病中医证候分型主要有肝阳上亢证、肝肾阴虚证、风痰上扰证、瘀血内阻证、阴阳两虚证等。作为治疗肝阳上亢证的代表方天麻钩藤饮,其处方源于《杂病证治新义》,功可平肝潜阳、补益肝肾、活血安神。天麻钩藤饮治疗高血压临床研究文献众多,有循证医学系统评价和Meta分析结果证明,单用本品与钙通道阻滞剂比较[13],降压效果相当;本品与ACEI联用和单用ACEI进行比较[14-15],联合治疗方案降压效果好于单用ACEI,临床有效率是单用ACEI的1.15倍~1.18倍,收缩压、舒张压较单用ACEI多下降4.78 mmHg~5.37 mmHg、4.32 mmHg~4.85 mmHg,且安全性较好。
清脑降压颗粒组方来源于经典名方天麻钩藤饮,从药味分析,用药精练,配伍合理,君臣佐使之合与原方一脉相承。本品临床治疗初步反馈降压效果较好,且可显著改善症状,但因其前期循证医学研究较少,故无法确切了解药物的降压幅度和作用特点。高血压中医药干预的研究方向应该重点关注对目标治疗人群(血压不同分级水平)的精准定义和对血压达标、症状改善、生活质量提高的综合效应[16]。1级高血压可在辨证论治指导下探索单独运用中药的临床治疗效果。在临床上有相当比例的高血压病人伴有明显全身不适症状,从而影响工作和生活质量,是中药辨证治疗的优势领域,可重点评价中药治疗后对情感状态、生活满意度、躯体症状等多维度指标及生活质量综合量表的改善情况。
为进一步探索和研究清脑降压颗粒的临床降压效果,结合药物的组方特点和中药辨证论治干预高血压的潜在优势,本项目拟纳入初发原发性高血压1级病人,中医辨证属肝阳上亢者,以舒张压、收缩压变化为主要疗效评价指标,同时关注血压历时性变化及其达标率。血压升高对病人生活质量带来影响及中医证候评分的变化,兼顾病人报告结局(PRO)评估,参考相关文献,选用EQ-5D作为生活质量评价量表,并设定肝阳上亢证的主症、次症及其赋权分值。通过本研究比较清脑降压颗粒与阳性对照药的相对有效性和与安慰剂比较的绝对有效性,既符合中成药开展上市后再评价以促进药物临床合理应用的原则,为制定和优化高血压的中医和中西医结合治疗方案提供数据支持。
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(本文编辑薛妮)
1.湖南省心脑血管药物工程技术研究中心(长沙 410205),E-mail:hminykjie@163.com;2.首都医科大学宣武医院
引用信息:黄敏,华琦.清脑降压颗粒治疗高血压(肝阳上亢证)的临床研究方案[J].中西医结合心脑血管病杂志,2017,15(8):985-987.
R544.1 R289.5
B
10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.027
1672-1349(2017)08-0985-03
2016-04-25)