角蛋白17与银屑病

姚秋楠 魏志平

角蛋白17与银屑病

姚秋楠 魏志平

角蛋白17作为一种细胞骨架蛋白，在银屑病患者皮损中过度表达，被认为是银屑病的一种特异性标志物。角蛋白17是一种自身抗原，携带某些和链球菌M6蛋白相似的表位。这些表位可以刺激自身反应性T细胞增殖，促进银屑病相关的细胞因子释放，继而进一步刺激角质形成细胞产生角蛋白17。研究表明角蛋白17/T细胞/细胞因子自身免疫环路可能参与银屑病的发病机制，角蛋白17有可能成为一种新的银屑病治疗靶点。

角蛋白17； 自身免疫环路； 银屑病

角蛋白17(K17)的表达与许多癌症如胃腺癌、卵巢癌[1]、宫颈腺癌以及鳞状细胞癌的进展和不良预后有关[2]。近年来研究表明K17在银屑病皮损角质形成细胞(KC)中异常高表达[3]。链球菌M蛋白尤其是它的ALEEAN序列被证实是银屑病的主要始动因子，K17分子中至少有5个银屑病相关T细胞表位，有些表位与ALEEAN序列类似[4]。推测K17可能参与了银屑病的发病机制。

1 K17的结构与功能

角蛋白是一种上皮细胞的中间丝蛋白，这些蛋白组成了细胞骨架的重要组分，参与细胞核的固定，并且通过细胞-细胞接触的方式维持上皮组织的形态[5]。角蛋白包括28个I型(酸性)和26个II型(碱性)成员[6]。K17由KRT17基因编码[7],属于人类I型上皮角蛋白，与II型角蛋白K6b形成角蛋白杂聚物和中间丝网络并连接到细胞-细胞接触点的桥粒[8]。K17是一个含432个氨基酸的结构蛋白，由中间的α螺旋杆状域和两侧的非螺旋头域及尾域三部分构成[9]。人和鼠直系同源K17氨基酸序列头部区域88%相似、杆部区域96%相似、尾部区域97%相似，这种高度杆部和尾部氨基酸序列的同源性表明K17是一个高度保守蛋白并在细胞许多基本功能中必不可少[3]。

K17的多功能体现在多个方面。McGowan等[10]发现K17不仅参与表皮附件的分化和发育，还能通过减弱TNF-α的促凋亡影响来促进毛囊生长；临床研究证实K17突变可导致多发性皮脂囊肿和II型常染色体显性遗传附件相关疾病如先天性甲肥厚[11]；Hughes等[12]发现K17在痤疮患者体内高表达，痤疮是Th1细胞介导的炎症性皮肤疾病伴随IFN-r表达增加，表明K17可能参与Th1型免疫反应。总而言之，K17主要存在于皮肤附属器如毛囊、甲、皮脂腺和牙齿等处，许多影响内环境稳定的因素如创伤、病毒感染、银屑病和多种癌症中K17的表达均上调[13]。

2 K17发挥作用的相关通路

研究证实KC中IL-22通过激活STAT3和ERK1/2以剂量依赖的形式上调K17的表达，这种上调可以被STAT3和ERK1/2特异性抑制剂(白皮杉醇和PD-98095)以及小干扰RNA(siRNA)部分抑制[14]。Jiang等[15]发现IFN-r可以激活STAT1，诱导KC中K17的表达。此外，Shi等[16]研究表明IL-17A通过依赖STAT1和STAT3机制上调K17表达，并通过构建报告基因发现K17的启动子序列位于-686和-244 bp之间。K17是一种自身抗原，携带某些和链球菌M6蛋白相似的表位，这些表位可以激活T细胞增殖，如Th1细胞、Th17细胞以及产生IL-22的T细胞，活化的T细胞产生银屑病相关细胞因子IFN-r、IL-17、IL-22等，这些细胞因子又可以依赖上述信号通路激活KC表达K17，继而形成了一个反应环路再次激活T细胞增殖和银屑病相关细胞因子的产生，这个反应环路即K17/T细胞/细胞因子自身免疫环路[17]。

Chung等[18]研究表明K17可以和一种异种核内核糖核蛋白(hnRNP)家族成员之一的hnRNA K相互作用，激活趋化因子受体3(CXCR3)产生，从而导致其配体CXCL9、CXCL10、CXCL11产生，形成的K17/hnRNA K/CXCR3信号轴也参与了许多炎症和免疫反应疾病。

此外，先前的一项研究表明K17可以通过连接蛋白14-3-3参与表皮伤口修复。表皮伤口修复过程中，胞浆14-3-3蛋白表达水平增加，进而促使PI3K/AKT/mTOR信号活化以及蛋白合成速度提升[19]。

3 K17与银屑病

银屑病是一种常见的慢性T细胞介导的炎症性皮肤病，主要特征是KC过度增生和异常分化，真皮乳头微血管增生扩张，复发率高[20]。近年来对银屑病患者KC中角蛋白的研究从K1、K10逐渐转变成K6、K16、K17，但K17是唯一一个由银屑病相关细胞因子诱导表达并被证实在银屑病发病机制中起到重要作用的角蛋白[17]。银屑病皮损中活化的KC中K17过表达，正常皮肤与非银屑病皮损中K17正常表达，因此认为K17是银屑病的标志之一[21]。K17的过表达可诱导小鼠表皮增生和Th1和Th17细胞支配的炎症反应[22]。银屑病皮损中CXCR3及其配体CXCL9、CXCL10、CXCL11表达增加，表明K17依赖的CXCR3活化参与了银屑病发病[23]。链球菌感染被证实是急性点滴状银屑病的主要始动因素，链球菌的M蛋白尤其是ALEEAN序列，起到重要作用。T细胞识别K17中与ALLEEAN类似的表位后，形成K17/T细胞/细胞因子自身免疫环路，参与银屑病的发生。

近年来，许多专家学者尝试研究以K17作为靶点治疗银屑病的方法。Fu等[24]用单个丙氨酸残基代替法置换了几个银屑病患者的K17肽配体，发现置换的肽配体119R和335L可以下调银屑病的T细胞增殖，抑制了促炎细胞因子IFN-r和IL-2的分泌，同时上调抗炎细胞因子IL-4、IL-10、TGF-β的表达，表明置换的肽配体可有效地发挥免疫调节作用。Chang等[4]将K17特异性抑制剂ASODN和小干扰RNA作用于构建的SCID-hu异种移植银屑病老鼠模型，发现ASODN和小干扰RNA可以抑制KC增殖、诱导其凋亡，在mRNA和蛋白质水平上下调KC中K17的表达，并能改善临床症状。此外，临床上常用的治疗银屑病的药物如他克莫司可以抑制IFN-r诱导的KC细胞中磷酸化的STAT1的表达[25]，而IFN-r可以通过STAT1通路诱导K17表达，从而推断他克莫司可以下调KC中K17的表达，成为治疗银屑病的有效途径之一。

4 结语

作为一种上皮角蛋白，K17发挥着其多种多样的作用，其中最主要的是K17/T细胞/细胞因子这个自身免疫环路参与了银屑病的发生和发展,但对于K17的功能和调节路径我们还需要做进一步的研究与探索，这将为以K17为靶点治疗银屑病提供新的思路与方法。

[1]Chen R, Fu M, Zhang G, et al. Rac1 regulates skin tumors by regulation of keratin 17 through recruitment and interaction with CD11b+Gr1+cella[J]. Oncotarget,2014,5(12):4406-4417.

[2]Kim YW, Bae SM, Park DC, et al. Target-based molecular signature characteristics of cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma[J]. Int J Oncol,2013,43(2):539-547.

[3]Jin L, Wang G. Keratin 17: a critical player in the pathognesis of psoriasis[J]. Med Res Rev,2014,34(2):438-454.

[4]Chang T, Sun LC, Wang Y, et al. Inhibition of keratin 17 expression with antisense and RNAi strategies:exploring novel therapy for psoriasis[J]. Exp Dermatol,2011,20(7):555-560.

[5]Ide M, Kato T, Ogata K, et al. Keratin 17 expression correlates with tumor progression and poor prognosis in gastric adenocarcinoma[J]. Ann Surg Oncol,2012,19(11):3506-3514.

[6]Szeverenyi I, Cassidy AJ, Chung CW, et al. The Human Intermediate Filamemt Database:Comprehensive information on a gene family involved in many human disease[J]. Hum Mutat,2008,29(3):351-360.

[7]Maejima H, Nagashio R, Yanagita K, et al. Moesin and stress-induced phosphoprotein-1 are possible sero-diagnostic markers of psoriasis[J]. PLoS One,2014,9(7):e101773.

[8]Proter RM, Lane EB. Phenocytes,genotypes and their contribution to understanding keratin function[J]. Trends Genet,2003,19(5):278-285.

[9]DiTommaso T, Cottle DL, Pearson HB, et al. Keratin 76 is required for tight junction function and maintenance of the skin barrier[J]. PloS Genet,2014,23(10):e1004706.

[10]McGowan KM, Coulombe PA. Onset of keratin 17 expression coincides with the definition of major epithelial lineages during skin development[J]. J Cell Biol,1998,143(2):469-486.

[11]Zang D, Zhou C, He M, et al. A novel mutation(p.Arg94Gly) of Keratin 17 in a Chinese family with steatocystoma multillex[J]. Eur J Dermatol,2011,21(1):142-144.

[12]Hughes BR, Morris C, Cunliffe WJ, et al. Keratin expression in pilosebaceous epithelia in truncal skin of acne patients[J]. Br J Dermatol,1996,134(2):247-256.

[13]Pan XO, Kane LA, Van Eyk JE, et al. Type l keratin 17 protein is phosphorylated on serine 44 by p90 ribosomal protein s6 kinase 1 (RSK1) in a growth- and stress-dependent fashion[J]. J Biol Chem,2011,286(49):42403-42413.

[14]Zhang W, Dang E, Shi XW, et al. The pro-inflammatory cytokine IL-22 up-regulation keratin 17 expression in keratin 17 expression in keratinocytes via STAT3 and ERK1/2[J]. Plos One,2012,7(7):e40797.

[15]Jiang CK, Flanagan S, Ohtsuki M, et al. Disease-activated transcription factor:allergic reactions in human skin cause nuclear transcription of STAT-91 and induce synthesis of keratin 17[J]. Mol Cell Biol,1994,14(7):4759-4769.

[16]Shi XW, Jin L, Dang E, et al. IL-17A upregulates keratin 17 expression in keratinocytes through STAT1- and STAT3-dependent mechanisms[J]. J Invest Dermatol,2011,131(12):2401-2408.

[17]Pattarachotanant N, Rakkhitawatthana V, Tencomnao T. Effect of gloriosa superb and catharanthus roseus extracts on IFN-r-induced keratin 17 expression in HaCaT human keratinocytes[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014:249367.

[18]Chung BM, Arutyunov A, Ilagan E, et al. Regulation of C-X-C chemokine gene expression by keratin 17 and hnRNP K in skin tumor keratinocytes[J]. J Cell Biol,2015,208(5):613-627.

[19]Kim S, Wong P, Coulombe. A keratin cytoskeletal protein regulates protein synthesis and epithelial cell growth[J]. Nature,2006,441(7091):362-365.

[20]Guttman-Yassky E, Nograles KE, Krueger JG. Constrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis-Part1:Clinical and pathologic concepts[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,127(5):1110-1118.

[21]de Jong EM, van Vlijmen IM, van Erp PE, et al. Keratin 17:a useful marker in anti-psoriatic therapies[J]. Arch Dermatol Res,1991,283(7):480-482.

[22]Ramot Y, Paus R. Hamessing neuroendocrine controls of keratin expression:a new therapeutic strategy for skin diseases?[J]. Bioessays,2014,36(7):672-686.

[23]Chen SC, de Groot M, Kinsley D, et al. Expression of chemokine receptor CXCR3 by lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells in human psoriatic lesions[J]. Arch Dermatol Res,2010,302(2):113-123.

[24]Fu M, Wang G. Keratin 17 as a therapeutic target for the treatment of psoriasis[J]. J Dermatol Sci,2012,67(3):161-165.

[25]Tu HQ, Li XY, Tang MY, et al. Effects of tacrolimus on IFN-r signaling in keratinocytes:possible mechanisms by which tacrolimus affects IFN-r-dependent skin imflammation[J]. Eur J Dermatol,2011,21(1):22-31.

(收稿：2016-01-22)

·临床研究·

Keratin 17 and psoriasis

YAOQiunan,WEIZhiping.

AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221002,China

WEIZhiping,E-mail:xzwzp1961@aliyun.com

As a cytoskeletal protein, keratin17 (K17) is over-expressed in psoriatic lesional epidermis, and is considered to be a hallmark of psoriasis.K17 is an autoantigen with certain epitopes similar to M6 protein of streptococci. These epitopes can stimulate the proliferation of autoreactive T cells and promote the release of psoriasis-related cytokines which stimulate keratinocyte to induce K17. Some studies indicate that K17/T cells/cytokine autoimmune loops may be present in the pathogenesis of psoriasis. K17 may be an attractive target of the novel therapies in psoriasis.

keratin 17; autoimmune loop; psoriasis

徐州医学院附属医院,江苏徐州， 221004

魏志平, E-mail: xzwzp1961@aliyun.com