间充质干细胞在软骨损伤修复中的研究进展

卫旭东党源胡德庆

间充质干细胞在软骨损伤修复中的研究进展

卫旭东1党源1胡德庆2

关节软骨损伤性疾病在临床上日益多见。由于软骨组织是一种高分化的、无血管、无神经的终末分化组织，缺乏自身修复能力，关节软骨损伤始终是亟待解决的一大难题。间充质干细胞作为一类多能干细胞，具备强大的增殖和成软骨细胞能力，被认为可以有效修复关节软骨损伤。本文回顾近年来国内外学者在研究间充质干细胞修复关节软骨损伤方面进展，为开展更为深入的研究建立基础。

软骨； 修复； 间质干细胞； 组织工程

干细胞（stem cells）是一类具有自我复制能力、未充分分化、尚不成熟的可诱导分化为各种组织和器官的潜能细胞。根据干细胞所处的发育阶段将其分为两类：胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESC）和成体干细胞（somatic stem cells，SSC）[1]。胚胎干细胞系胚胎来源的未分化（原始）细胞，因具有分化为所有类型细胞的潜能，故称为全能干细胞，由于涉及伦理问题，其推广应用受到明显限制。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）是成体干细胞的一种，来源于发育早期的中胚层和外胚层，属于多能干细胞，最初由Friedenstein等[2]发现，在胚胎形成过程中，中胚层细胞最终分化为骨、软骨、滑膜、肌腱、肌肉、脂肪和髓基质等多种组织[3]。近年来，深入研究发现MSC在体外仍然具有多向分化能力及强大的增殖能力，具有取材范围广、免疫原性低、自体移植易、涉及伦理少等优点，给软骨缺损修复等临床难题带来一定的希望。由于MSC可以诱导真正的透明软骨产生，并且不存在自体移植造成的供体位点发病或同种异体移植带来的感染和免疫排斥等风险，成为目前软骨组织工程中种子细胞的研究热点。

随着生命科学和工程材料学的快速发展，组织工程学成为解决大块软骨缺损等临床难题的较理想方法。作为替代治疗，种子细胞、诱导因子和支架材料是决定软骨修复成败的三大要素，通过诱导种子细胞分化为软骨细胞，扩增并接种到合适的载体上，移植体内以修复缺损的软骨组织，从细胞水平上重建软骨组织，使其在组织生物学、免疫、代谢、机械性能等方面可与天然软骨相媲美。MSC易被外源基因转染，导入的“外源基因”能够有效扩散，在体内修复部位持续允许生长因子表达及递送，为治疗提供了良好的微环境。

当前MSC在软骨组织修复方面的研究主要集中在脐带间充质干细胞（umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSC）、脂肪间充质干细胞（adipose-derived stem cells，ADSC）、骨 髓 间 充 质 干 细 胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells，BMSC）及滑膜间充质干细胞（synovial mesenchymal stem cells，SMSC）。

一、UCMSC

UCMSC来源于新生儿脐带组织中的多潜能干细胞，在脐带血管周围的Wharton's Jelly组织中含量丰富，与原始细胞最为接近[4]，具有发育灵活、增殖能力强和传代稳定等特点[5]。随着体外培养时间的延长，UCMSC细胞集落不断增多、扩大及互相融合，连续长期传代培养并未发生形态学改变，无衰老现象，并同时保持稳定的遗传特征和内胚层分化潜能[6]。人脐带来源的UCMSC具有同种异体移植的天然优势，低水平MHC-Ⅰ类分子、缺乏HLA-Ⅱ类分子及共刺激抗原（CD80，CD86）的表达增强了免疫“逃避”能力，使其在软骨缺损的不利环境中（如炎症）具有存活优势[3,7]。

（一）UCMSC成软骨诱导的诱导条件

Mara等[8]使用BMP-2或BMP-6诱导UCMSC，发现Ⅱ型胶原和酸性蛋白聚糖（proteoglycan，PG）的表达具有时间依赖性，BMP-2能更高效地诱导软骨形成。当使用TGF-β3诱导时，观察到高强度的细胞外基质及密集的软骨结节样结构的连续细胞凝集，这些结节含有特别丰富的Ⅱ型胶原、PG和聚集蛋白聚糖（ACAN）积累，高度表达SOX9、COMP、ACAN和胶原X基因的mRNA[9]。软骨分化和形成中SOX9基因是重要的转录因子，它能结合非软骨细胞的软骨基因的增强子序列并激活这个序列，使其呈软骨细胞表型，从分子水平上证明了UCMSC具有前软骨细胞的特征[10]。将人脐带间充质干细胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSC）与兔软骨细胞共培养，观察到诱导细胞具有软骨细胞形态学特征，以1 ： 3比例共培养组的ACAN和Ⅱ型胶原的mRNA及蛋白表达更高，并且发现添加IGF-1可以加强这些效应[11]。细胞扩增的持续时间和细胞接种密度对UCMSC衍生软骨细胞群体的质量具有显着影响[12]。

（二）负载UCMSC的软骨组织工程支架

许多研究表明将UCMSC嵌入生物相容性的3D支架可能在软骨工程方面潜力巨大。Bailey等[13]应用hUCMSC接种在聚乙醇酸（PGA）支架后，产生丰富的Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原及糖胺聚糖（GAG），增加了再生组织表面的规整性。Li等[14]评估了聚羟基链烷酸酯结合蛋白（PHBHHx）与精氨酰-甘氨酰天冬氨酸（PhaPRGD）融合的聚合支架促进hUCMSC的增殖和软骨形成分化的能力，检测到大量的活性细胞，并且ACAN和胶原Ⅱ的表达增强，蛋白多糖的产生明显升高，促进ECM的合成及软骨形成分化。Fong等[15]从人脐带分离获取hUCMSC，以聚已酸内酯/胶原蛋白（PCL/Coll）纳米支架为载体，发现其与天然软骨成分更加接近，GAG和透明质酸（HA）含量明显高于对照组，关键软骨形成基因高度表达，并证明添加碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）有助于驱动软骨形成。Park等[16]使用4%透明质酸水凝胶复合材料联合hUCMSC修复大鼠的软骨损伤，新生组织与周围无明显界限、整体性良好，修复效果优，组织学检测为透明软骨。比较hBMSC和hUCMSC的软骨形成潜力，显示hUCMSC组相比hBMSC组具有三倍的胶原量，但在BMSC中碱性磷酸酶（ALP）和骨桥蛋白表达量更高，提高了机械强度，说明UCMSC也适合用于组织工程[17]。

（三）基因工程转染的UCMSC结合组织工程

Wang等[18]使用含有SOX9质粒转染hUCMSC，培养发现细胞呈多边形或不规则形，存在类似的硫酸化蛋白聚糖积累，PG和Ⅱ型胶原表达随时间增长而增高，且未检出Ⅰ型胶原，表现出稳定的透明软骨表型；SOX9过表达显著增强了其成软骨效应，这种增强与用软骨形成培养基（含10ng/mL TGF-β、IGF-1）处理组中观察到相似的增强。Lu等[19]比较了腺病毒和慢病毒感染UCMSC后靶基因的表达，发现经慢病毒转染的靶基因在UCMSC中可以更有效的转导。UCMSC用于软骨缺损的细胞移植和广泛的基因治疗具有广泛前景。

二、脂肪间充质干细胞

ADSC最早由Zuk等[20]发现并从脂肪组织分离培养获得，在一定诱导条件下可以多向分化，体外稳定增殖传代。ADSC在生长动力学，细胞衰老和多谱系分化能力与BMSC没有显着差异[21]，而且来源广泛、含量丰富、取材创伤小、培养效率高，具有低免疫原性和免疫调节功能等优点[22]。从滑膜脂肪垫提取的ADSC有较高的粘附集落形成能力和细胞产量，5g脂肪垫组织可以在2至3周内持续产生约1 000万个ADSC细胞[23-25]。

（一）ADSC成软骨诱导的诱导条件

迄今为止，已有大量文献报道证实生长因子在调节ADSC的软骨形成中起重要作用[26-28]。IGF-1是调节软骨形成和代谢中最关键的细胞因子，它能促进软骨细胞分泌PG和Ⅱ型胶原，抑制正常软骨中ECM的降解[29]。TGF-β是调节多种生物功能（包括干细胞的软骨形成分化）的多功能多肽，使用TGF-β1处理的MSC单层培养物中可以观察到部分软骨形成[30]。TGF-β1为ADSC进入软骨表型分化提供了一个适宜的外部信号，促进软骨细胞及细胞外基质的合成，抑制成熟软骨细胞的分化和增殖，双向调节软骨形成和分化，这在诱导中是必要的[31]。有研究表明当BMP-2与其它生长因子一起使用时，BMP-2能够刺激软骨形成，并且可能潜在地诱导ADSC软骨形成并最终导致软骨细胞肥大[36]。BMP-6与TGF-β联合使用可以上调骨聚糖和Ⅱ型胶原的表达而显着增加软骨形成，而且副作用较小（如增加胶原X型表达或增生其他表型的特征）[32]，它们的协同作用机制是由于BMP-6可以诱导ADSC表达TGF-β1受体[33]。各种生长因子和介质对ADSC细胞软骨形成的影响可能是累加的或协同的，这取决于暴露的浓度和时间[34]。

（二）负载ADSC的软骨组织工程支架

Hwang等[35]用分离的羊耳软骨细胞联合hADSC接种于PLLA/PLCL支架上植入6周龄裸鼠体内，在TGF-β1的存在下，共培养系统显著上调软骨相关基因ACAN、COMP和COL2A1，6周后取出的复合体，组织总体外观类似于天然软骨，番红O染色显示整体构造均匀，具有均一的软骨ECM分布，在组织-支架界面附近检测到弹性蛋白的水平，存在强烈的Ⅱ型胶原染色区，而X型的胶原染色程度低，表明与软骨细胞共接种可能抑制肥大分化。Yoon等[36]制备PEGDG交联的多孔3D HA支架，发现s-GAG含量和相关标志物基因（SOX9、PG和Ⅱ型胶原）的mRNA表达水平明显升高，其软骨分化水平随着BMP-2的升高进一步增加，促进关节软骨缺损的再生修复和界面整合，提高修复质量。Zhu Y等将ADSC接种于胶原/壳聚糖支架上，分别在3D静态培养板和动态旋转培养瓶中培养，发现动态培养瓶中的细胞密度是静态培养板的26倍，他们认为，无论在细胞形态、生长状态，还是细胞分化能力，动态支架培养都优于单纯静态支架培养[37]，他们通过比较观察支架孔隙率、孔径大小、降解率、亲和性等特性，发现7：3配比的胶原-壳聚糖支架最适合ADSC黏附、增殖[38]。

（三）基因工程转染的ADSC结合组织工程

随着对间充质干细胞研究的不断深入，研究者对其特定基因改造和修饰，使软骨修复难题在一定程度上得到了解决。Nixon等[29]分离获取兔的ADSC，将人IGF-1和BMP-2转染ADSC，发现二者可以驱动ADSC的软骨形成，显示出成熟的软骨样细胞和形成软骨结节，这些细胞还有增加Ⅱ型胶原的产生并减少MMP-3分泌的功能。Lee等[39]使用SOX三联反转录病毒转导ADSC包裹纤维蛋白凝胶阻止了大鼠的骨关节炎进展，成功促进软骨缺损的愈合，并发现三联共转导的ADSC表达蛋白匹配基因较单一转导具有数百倍甚至更高的基因表达，显着增加GAG含量以及Ⅱ型胶原基因和蛋白质表达。Im等[40]将SOX Trio的pcDNA载体导入ADSC后接种在PLGA水凝胶支架上，修复兔髌骨沟上的骨软骨缺损，发现细胞转染两周效率最高，COL2A1基因和蛋白显着增加，而COL10A1蛋白表达较少，增强再生软骨的强度。因此，脂肪来源的间充质干细胞可以结合基因工程学，作为软骨组织工程种子细胞为治疗提供新途径。

三、骨髓间充质干细胞

BMSC是研究开发最早，也是目前研究最多、使用范围较广的一类干细胞，存在于全身结缔组织和器官间质中，其中以骨髓中含量最为丰富，属非造血干细胞，对骨髓中的造血干细胞（HSC）不仅有机械支持作用，还能分泌多种生长因子（如IL-6、IL-11、LIF、M-CSF及SCF等）以支持造血。由于其来源广泛，易于分离培养，并具有较强的多向分化潜能和可自体移植等优点[41]，BMSC越来越受到学者们的青睐。组织工程学研究表明BMSC分化为软骨细胞修复软骨缺损的疗效确切，通过BMSC间的相互作用和分泌生物活性因子，可以达到免疫调节和抗炎功能，从而修复受损组织[42-43]。

（一）BMSC成软骨诱导的诱导条件

Longobardi等[44]研究发现IGF-1可以刺激MSC增殖、调控细胞凋亡，能单独诱导BMSC表达软骨细胞特异性标志Ⅱ型胶原蛋白和SOX9，并在TGF-β存在的条件下，两者具有协同成软骨能力。IGF-1能使MMP-1、MMP-2及MMP-3 mRNA表达显著降低，减少MMP的生成，从而维持软骨胶原纤维的稳定性，并且通过Akt途径介导起始软骨形成过程及诱导完全软骨细胞成熟为肥大软骨细胞[45]。Worster等[30]发现将BMSC暴露于5ng TGF-β1/ml的培养条件下，细胞分层和结节形成最为显着，Ⅱ型胶原mRNA的表达是对照培养物的1.7倍，胶原免疫反应面积和强度存在剂量相关性，且以剂量依赖性方式增强软骨形成分化。用三种TGF-β亚型培养的hBMSC，发现不同亚型不同程度影响hBMSC的终末分化，以TGF-β3诱导的细胞具有更高的矿化水平[46]。BMP-7诱导BMSC分泌Ⅱ型胶原、GAG和分泌蛋白能力与TGF-β没有显著差异[47]。有学者比较了BMP-2、BMP-4和BMP-6在体外促进BMSC向软骨分化的能力，发现BMP-2的作用最为有效[48]。

（二）负载BMSC的软骨组织工程支架

三维多孔支架为BMSC的增殖及软骨分化提供了良好的微环境。Zhao等[49]将BMSC附着在PGA支架上用于修复兔的关节软骨缺损，软骨缺陷被光滑的白色修复组织填充，软骨表面光滑、软骨层厚、胶原组织丰富，并且在整个缺损区域中发现排列整齐的软骨细胞，修复区GAG和DNA含量更高，能产生更多的软骨组织，ICRS组织学评分较高。Ka fi enah等[50]发现在软骨形成中X型胶原的mRNA维持高水平，细胞肥大的风险增加，而PTHrP对X型胶原表达具有抑制作用，并且明显降低碱性磷酸酶的活性，软骨特异性基质蛋白没有任何损失。PTHrP通过抑制终末分化，进而增强软骨形成[51]，还通过阻断经典Wnt/β-联蛋白信号传导途径的活化，显着减少茜素红染色和终末分化相关标志物的表达[52]，从而更好的软骨再生及软骨下骨的重建。Zhang等[53]使用功能纳米纤维中空微球联合兔BMSC为快速构建软骨供体提供了新方法。Wang等[54]将BMSC和含有TGF-β1的纤维蛋白凝胶填充PLGA支架用于修复兔全层软骨缺损，经CM-Dil染色跟踪BMSC，在缺陷区域中可见红色荧光，荧光强度比正常软骨强得多，新软骨与其软骨下骨结合紧密，细胞密度与天然软骨相似，并且具有丰富的腔隙和细胞簇，组织学显示为天然软骨的正常结构，并且软骨特异基因的水平显著增高。

（三）基因工程转染的BMSC结合组织工程

近年来，组织工程通过基因疗法借助其他转化生长因子序列和病毒载体转染，提高BMSC软骨化效率并增强其生物活性，疗效值得肯定。Guo等[55]应用过表达TGF-β1的BMSC协同聚-L-赖氨酸包被的PLA仿生支架修复兔全层关节软骨缺损，在缺损浅部合成透明软骨ECM、深部的骨小梁和密质骨随时间推移而改善,同时抑制炎症及同种异体免疫应答反应，TGF-β1基因增强的组织工程策略可能具有潜在益处。Chen等[56]使用Chm-1腺病毒转导BMSC并应用细胞工程软骨体内，使软骨细胞特异性高表达的Chm-1基因在BMSC中高表达，同时表达软骨特异性基质蛋白的基因ColⅡ和AGG，确定其在维持软骨形成表型中起重要作用。有学者[57]以腺病毒介导的BMP-2和TGF-β3基因转染猪BMSC，BMP-2和TGF-β3的表达逐渐增加，而且调控软骨主要基质成分基因SOX9、COL2A和ACAN的表达随培养时间的增加而上调，且比单独治疗的BMP-2或TGF-β3组诱导的软骨细胞基因表达更强;使用转染的BMSC构建DBM支架复合物，修复猪膝关节的股骨髁全层软骨损伤，12周后全层软骨损伤已愈合，股骨的轮廓几乎完全修复，而且修复组织的颜色和质量与周围软骨相似。DBM支架随着时间逐渐被吸收，软骨细胞大大增加，修复组织为透明软骨，有良好的生物相容性，能很好地诱导软骨再生修复关节软骨的缺陷。

四、滑膜间充质干细胞

SMSC是一类存在于关节滑膜组织中的间充质干细胞。De Bari等[58]首次从人关节周围的滑膜组织中成功分离SMSC，发现其具有多向分化潜能。比较几种间充质干细胞在体内外软骨形成潜能时，发现SMSC在集落形成率、倍增速率和生长动力学高于其他组织来源的MSC，修复软骨损伤更具优势[59-61]。滑膜中MSC比例很高，扩增10代以上仍保持相似的生长动力学特征，并且相同条件下滑膜来源的MSC成软骨能力最强[62]。

（一）SMSCs成软骨诱导的诱导条件

近年来，诱导SMSC成软骨的研究较多，细胞因子发挥了重要的作用。TGF-β是公认的SMSC向软骨细胞分化最关键因素之一，其能增强新生软骨的生物力学[63]。TGF-β1与其受体结合激活了一系列基于磷酸化的信号级联反应，这些信号通过Smad通路或非Smad通路传导到细胞核，激活SOX9等能诱导成软骨基因表达转录因子，从而促进干细胞向软骨细胞分化[64-65]。当TGF-β联合BMP-6使用时，形成的软骨颗粒重量可增加10倍之多，PG的染色更为广泛[66]。诱导前加入bFGF能促进SMSC的增殖和成软骨分化[67]。此外联合使用TGF-β、IGF-1和bFGF诱导SMSC向软骨细胞分化能更好的促进SMSC合成软骨ECM[68]。以TGF-β3和BMP-2联合诱导产生的软骨微球直径最大、重量最重，软骨细胞外基质产量显著增加，且PG及Ⅱ型胶原合成量亦最多，软骨相关基因的表达水平最高[62]。目前认为，以TGF-β3、BMP-2和地塞米松三联组合诱导培养SMSC成软骨的方案最为有效。

（二）负载SMSC的软骨组织工程支架

壳聚糖-藻酸盐复合3D多孔支架可以提供有利的微环境支持细胞的增殖和软骨形成分化。Qi等[65]将鼠CD105+SMSC接种到壳聚糖-藻酸盐复合3D多孔支架上，以TGF-β1和BMP-2诱导，观察细胞在支架上附着均匀且增殖良好，细胞的总DNA和葡糖胺聚糖含量显着增加，同时Ⅱ型胶原和Sox9高表达，展现了稳定的透明软骨表型。Koga等[69]研究将SMSC包埋在胶原凝胶中用于修复兔的全层软骨缺损，SMSC介导的远期治疗成效良好，组织颗粒显示出丰富的软骨基质，发现其修复形成的是透明软骨而非纤维软骨。Chang等[70]将无细胞软骨基质（ACM）和人类SMSC混合到胶原凝胶中构建支架，发现ACM和软骨形成生长因子在工程化软骨形成中有协同效应，ACM在生长因子缺乏环境中具有促进Ⅱ型胶原基因表达的潜力，可以降低X型胶原蛋白的mRNA水平从而减少SMSC在软骨形成中的肥大，有助于软骨形成。Pei等[71]将兔的SMSC接种到有纤维蛋白胶原的PGA/Collagraft（一种骨替代材料含HA）复合支架，用于修复兔软骨缺损，三周后与周围的天然软骨很好地整合，有大量Ⅱ型胶原和GAG的表达，几乎检测不到Ⅰ型胶原的表达，增加了软骨机械强度；GAG含量与软骨压缩应力相关的主要基质成分以时间依赖的方式增加，而且GAG、DNA的比例和成软骨分化指数随时间增加。

（三）基因工程转染的SMSC结合组织工程

有研究使用编码TGF-β1的重组逆转录病毒（rRV）感染hSMSC，表现出间充质干细胞应有的结构和表面标志物，软骨细胞特有的GAG、Ⅱ型胶原以及软骨分化信号分子SOX9持续增高，过表达的TGF-β1以时间依赖性方式显着增强细胞增殖，刺激并加速软骨形成，证实其在不添加外源TGF-β1的体外环境下可自发向软骨细胞分化，核型分析逆转录病毒感染的hSMSC具有安全性[72]。MSC在体外培养期间若有I型胶原的产生，这将破坏工程化软骨的机械强度。Zhang等[73]首次使用了TGF-β3和靶向阻断I型胶原的RNA片段构建重组双功能腺病毒载体并转染猪SMSC，感染后TGF-β3表达增加，当病毒滴度高于100时，Ⅰ型胶原表达降低，随着病毒滴度的上升，Ⅰ型胶原蛋白的表达下降，TGF-β3表达上升。SMSC应用于软骨工程方面极具潜力，亟待深入研究。

五、问题与展望

近年来，MSC在诱导分化及修复软骨方面取得了较大的进展，但调控MSC向软骨分化的具体因子及多因子间的作用机制仍十分复杂，诱导产生的新生软骨与天然软骨之间仍然存在生物活性、使用寿命、机械性能及代谢平衡等方面差异，远期疗效有待进一步随访，诸多问题亟待优化和解决。目前使用“外源基因”诱导MSC修复软骨方面已经展现出部分成果，这为组织工程修复软骨缺损提供了一种新方向，但同时也要面临着转染“外源基因”的致癌性、致畸性、及潜在的免疫原性等问题。虽然不同研究存在差异，但它们在软骨修复、形成及再生方面均取得较好的结果，特别是联合诱导分化的MSC嵌合支架及基因转染的修复方法，可获得在组织学、形态学、生物力学等方面接近天然软骨的新软骨组织，从而使缺损软骨得到修复。随着组织工程的发展，新型支架材料在材料制备工艺、设计及性能优化组合方面将得到细化而深入的研究，这也是今后组织工程材料研究发展的主要方向之一。未来软骨组织工程的研究着重于：（1）探索更加科学合理的实验设计和研究方法并制定标准；（2）在植入细胞数量上的优化研究；（3）增加在大型动物模型体内的研究和修复效果评价；（4）优化MSC的诱导分化培养方案；（5）分析体内植入细胞的远期结果；（6）研究深化人体物化因素对MSC的诱导分化影响；（7）评估各类MSC及转染后的MSC的安全性和致肿瘤活性；（8）针对新型支架材料在生物相容性、人体力学、及营养传递等方面的研发。相信在不久的将来，MSC将可有效地应用于临床，为修复软骨损伤带来新的希望。

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Repairing cartilage injury using mesenchymal stem cells: a literature review

Wei Xudong1,Dang Yuan1, Hu Deqing2.
1Bengbu Medical College, Affiliated Fuzhou general Hospital of Nanjing Command, People's Liberation Army of China, Fuzhou 350025, China;2Department of Orthopedics,The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

Hu Deqing, Email:hudeqing1987@126.com

Incidence rate of articular cartilage injury is increasing. As cartilage is a highly differentiated tissue without direct supply of blood or nerve and has limited regeneration potential after injury, treatment of cartilage injury still poses a major challenge for both patients and orthopedic surgeons. Mesenchymal stem cells（MSCs）are a class of pluripotent stem cells with potent proliferative capacity and chondrogenic ability, and are being used to repair articular cartilage injury through tissue engineering. The aim of this article is to provide a comprehensive review of MSC transplantation for the treatment of articular cartilage injury.

Cartilage; Repair; Mesenchymal stem cells; Tissue engineering

2017-04-18）

（本文编辑：蔡晓珍）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.03.011

军队实验动物专项科研课题（SYDW-2016-007）；福建省自然科学基金资助（2017J05122）

350025福州，蚌埠医学院福总教学医院（南京军区福州总医院）骨科研究所1；350005福州，福建医科大学附属第一医院骨科2

胡德庆，Email：hudeqing1987@126.com

卫旭东，党源，胡德庆.间充质干细胞在软骨损伤修复中的研究进展[J/CD].中华细胞与干细胞杂志（电子版），2017，7（3）：178-184.