马英丽
利拉鲁肽对2型糖尿病合并低T3综合征患者糖化血红蛋白和胰岛β细胞功能及体脂的影响分析
马英丽
目的探讨利拉鲁肽对于2型糖尿病合并低T3综合征患者糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛β细胞功能及体脂的影响。方法将渭南市第二医院内分泌科收治的62例2型糖尿病合并低T3综合征患者采用完全随机化方法分为实验组和对照组,两组患者保持初始二甲双胍口服降糖方案,实验组给予利拉鲁肽皮下注射,对照组给予甘精胰岛素皮下注射,分别于基线及治疗后第 4、12、20、26 周检测患者 HbA1c、胰岛 β 细胞功能指数(HOMA-β)、甲状腺功能(TT3、TT4、TSH)体重指数(BMI)及体脂率(BF%)。结果实验组治疗前(T0)、治疗后4周(T1)、12周(T2)、20 周(T3)、26 周(T4)HbA1c分别为(8.45±1.12)%、(7.84±0.97)%、(6.84±0.76)%、(6.90±0.80)%、(6.75±0.74)%,对照组分别为(8.51±1.04)%、(7.92±1.18)%、(7.35±0.95)%、(7.45±1.21)%、(7.24±0.12)%与治疗前相比,实验组(F = 22.15,P < 0.001)及对照组患者(F = 7.52,P < 0.001)HbA1c显著降低,治疗后 12 周(T2)、20 周(T3)、26 周(T4)实验组患者 HbA1c均显著低于对照组(t = 2.33,2.11,3.63,P 均小于 0.05);实验组患者 T0、T1、T2、T3、T4 HOMA-β 分别为 85.3±42.1、100.6±43.7、124.6±67.5、130.4±53.1、124.4±43.1,对照组则为 87.4±51.3、89.5±43.3、94.6±54.2、87.5±41.1、90.4±43.2,实验组显著升高(F = 45.50,P < 0.01),对照组无显著变化(F = 0.12,P = 0.9746);实验组患者 T0、T1、T2、T3、T4 TT3分别为 0.22±0.06、0.33±0.12、0.33±0.12、0.38±0.13、(0.44±0.21)ng/ml,对照组则为 0.24±0.07、0.25±0.04、0.23±0.02、0.25±0.11、(0.28±0.11)ng/ml,实验组患者 TT3水平显著升高(F = 11.71,P < 0.01),对照组无明显变化(F =1.74,P = 0.14),两组患者 TT4(实验组 F = 1.86,P = 0.11;对照组 F = 1.19,P = 0.31)及 TSH(实验组F = 0.92,P = 0.45;对照组F = 1.71,P = 0.15)均无明显变化。实验组患者BMI及BF%均显著降低(F = 16.52,P < 0.01 ;F = 36.80,P < 0.01),对照组无统计学意义 ;2 组均无严重不良反应,实验组低血糖发生率显著低于对照组(c2= 4.29,P = 0.04)。结论对于2型糖尿病合并低T3综合征患者,使用利拉鲁肽能够显著改善患者胰岛β细胞功能,在一定程度上升高血清TT3水平,降低体脂率,改善胰岛素抵抗,并能达到良好的血糖控制水平,值得临床推广应用。
利拉鲁肽; 糖尿病,2型; 功能正常甲状腺病综合征; 血红蛋白类; 胰岛素分泌细胞; 体脂
2型糖尿病已成为全球范围内影响人类健康的主要疾病之一,目前全球范围内的糖尿病患者已达3.66亿,给公众健康和经济造成了巨大负担[1]。有研究发现,2型糖尿病患者更易发生甲状腺功能异常,其发生率可达14.7%~ 32.4%[2]低T3综合征属于甲状腺功能异常一种,通常继发于各种急慢性重症疾病,研究发现,2型糖尿病合并低T3综合征患者血糖控制水平和胰岛功能均受到损害[3]。利拉鲁肽为新型的降糖药物,属于GLP-1类似物,能够有效控制血糖、改善β细胞功能[4]。但目前尚未有研究报道利拉鲁肽应用于对于2型糖尿病合并低T3综合征患者。本研究探讨了利拉鲁肽对于2型糖尿病合并低T3综合征患者血糖控制、胰岛β细胞功能及体脂的影响,现报道如下。
一、一般资料
根据入组及排除标准将2014年2月至2016年2月就诊于渭南市第二医院内分泌科的诊断为2型糖尿病合并低T3综合征患者纳入本研究。入组标准:(1)符合1999年世界卫生组织(WTO)关于2型糖尿病的诊断标准[5];(2)总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)低于正常参考值,血清总甲状腺素(total thyroxine,TT4)和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)在正常范围内 ;(3)年龄 18 ~ 70 岁 ;(4)糖化血红蛋白(HbA1c)7.5%≤ HbA1c≤ 10%;(5)体重指数(BMI)≤40.0 kg/m2。排除标准:(1)排除1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病;(2)妊娠;(3)合并有严重心、肝、肾等脏器功能障碍患者;(4)有肿瘤病史患者;(5)同时使用其他影响糖代谢药物;(6)依从性差不能完成随访。共62例患者入组,采用随机鼠标的方法将患者分为实验组及对照组。实验组患者31例,其中男20例,女11例,中位年龄(51.2±5.7)岁,病程(5.4±2.2)年,BMI(28.3±4.4)kg/m2,HbA1c(8.45±1.12)%;对照组患者31例,其中男19例,女 12例,中位年龄(51.5±6.1)岁,病程(5.3±2.1)年,BMI(28.6±4.3)kg/m2,HbA1c(8.51±1.04)%。两组患者在性别、年龄、病程、BMI等基线资料上差异无统计学意义(P > 0.05)。
二、治疗方法
两组患者均维持之前的口服二甲双胍治疗方案,实验组患者给予利拉鲁肽治疗:利拉鲁肽皮下注射,起始剂量为0.6 mg,皮下注射1次/d,1周后加至1.2 mg,并维持该剂量固定不变至随访结束[6];对照组患者给予甘精胰岛素治疗:甘精胰岛素皮下注射,起始剂量为0.1 ~ 0.2 U/kg,根据患者连续3 d空腹末梢血糖调整甘精胰岛素剂量。两组患者均密切监测血糖,治疗过程中如出现严重低血糖则停止用药并退出实验。
三、观察指标
分别在基线(T0)、治疗后第 4周(T1)、12周(T2)、20 周(T3)、26 周(T4)进行电话通知患者进行随访,采用门诊随访的方法,抽取患者空腹静脉血进行检测。采用拜尔DCA2000+糖化血红蛋白分析仪检测患者HbA1c,采用以下方法检测胰岛β细胞功能:采用Roche Cobas e601仪器检测患者TT3、TT4、TSH水平。血清胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)= 0.27×FC-P/(FPG-3.5)。 由 内 分泌科护士使用标准体质量称测量患者身高、体重、BMI,使用生物电阻抗法体脂测定仪(TANITA仪)测定体脂率(BF%)。
四、统计学分析方法
采用SPSS 21.0进行统计分析,HbA1c水平、HOMA-β水平、BMI、BF%等计量资料以±s表示,两组之间计量资料的比较采用两独立样本Student-t检验,不同时间点的比较采用重复测量方差分析,性别等计数资料以百分数表示,两组之间计数资料的比较采用卡方检验,以P < 0.05为差异具有统计学意义。
一、两组患者糖化血红蛋白水平的比较
两组患者治疗后血清HbA1c均显著降低(P <0.05),治 疗 后 12 周(T2)、20 周(T3)、26 周(T4)实验组患者HbA1c均显著低于对照组(P < 0.05,表1)
二、两组患者胰岛β细胞功能比较
实验组患者治疗后HOMA-β水平显著升高(P < 0.05),对照组患者治疗前后HOMA-β水平差异无统计学意义(P > 0.05,表 2)
三、两组患者甲状腺功能的比较
实验组患者 TT3水平显著升高(P < 0.05),对照组无明显变化(P > 0.05),两组患者 TT4及 TSH均无明显变化(P > 0.05,表 3 ~ 5)
四、两组患者BMI及BF%变化的比较
实验组患者治疗后BMI及BF%均显著下降(P < 0.05),对照组患者治疗前后BMI及BF%水平差异无统计学意义(P > 0.05,表 6 ~ 7)。
四、两组患者不良反应发生情况的比较
实验组及对照组患者均无严重不良反应发生,实验组患者2例患者发生轻度低血糖(6.5%),对照组患者有8例发生轻度低血糖(25.8%),实验组患者轻度低血糖发生率显著低于对照组患者(c2=4.29,P = 0.04)。
表1 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间HbA1c水平的比较(±s,%)
表1 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间HbA1c水平的比较(±s,%)
注 :与治疗前相比,aP < 0.05
组别 例数 治疗前 4周 12周 20周 26周 F值 P值实验组 31 8.45±1.12 7.84±0.97a 6.84±0.76a 6.90±0.80a 6.75±0.74a 22.15 < 0.01对照组 31 8.51±1.04 7.92±1.18a 7.35±0.95a 7.45±1.21a 7.24±0.12a7.52 < 0.01 t 值 0.21 0.29 2.33 2.11 3.64 P值 0.83 0.77 0.02 0.03 < 0.01
表2 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间HOMA-β水平的比较(±s)
表2 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间HOMA-β水平的比较(±s)
注 :与治疗前相比,aP < 0.05
组别 例数 治疗前 4周 12周 20周 26周 F值 P值实验组 31 85.3±42.1 100.6±43.7a 124.6±67.5a 130.4±53.1a 124.4±43.1a 45.50 < 0.01对照组 31 87.4±51.3 89.5±43.3 94.6±54.2 87.5±41.1 90.4±43.2 0.12 0.97 t 值 0.18 1.00 1.93 3.56 3.10 P值 0.86 0.32 0.05 < 0.01 0.00
糖尿病目前已经成为影响人类健康的主要疾病之一,其发病率、致残率、致死率均不断上升,专家预测,2030年糖尿病患者数将达5.52亿人[7]。而血糖控制则是治疗糖尿病的基本目标,但随着糖尿病疾病不断进展,2型糖尿病患者胰岛β细胞的功能逐渐衰竭,同时伴有周围组织细胞胰岛素抵抗的不断进展,2型糖尿病患者血糖控制效果往往不佳[8]。低T3综合征是指患者TT3低于正常值,TT4和TSH在正常范围内。TT3往往继发于急慢性重症疾病,如糖尿病酮症酸中毒等。研究发现,2型糖尿病患者合并低T3综合征的发生率达17.4%,且其糖化血红蛋白水平显著升高,胰岛β细胞功能显著降低,而其酮症酸中毒的发生率也显著升高[9]。低T3综合征患者血清TT3水平较低,TT3主要通过胰岛素调节葡萄糖摄取作用、直接降低葡萄糖摄取、调节葡萄糖转运蛋白 -1(GLUT-1)、GLUT-2、GLUT-4等影响人体糖代谢、胰岛素分泌、胰岛素抵抗等,而TT3水平与胰岛素功能表现为正相关关系,表明TT3与糖代谢关系密切[10]。对于2型糖尿病合并低T3综合征的患者,常规口服降糖药不能达到良好的血糖控制效果,需要联合应用胰岛素治疗[11]。
表3 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间TT3变化的比较(ng/ml,±s)
表3 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间TT3变化的比较(ng/ml,±s)
注 :与治疗前相比,aP < 0.05
分组 例数 治疗前 4周 12周 20周 26周 F值 P值实验组 31 0.22±0.06 0.30±0.11a0.33±0.12a0.38±0.13a0.44±0.21a 11.71 < 0.01对照组 31 0.24±0.07 0.25±0.04 0.23±0.02 0.25±0.11 0.28±0.11 1.74 0.14 t值 1.21 2.38 4.58 4.25 3.76 P值 0.23 0.02 < 0.01 < 0.01 0.00
表4 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间TT4变化的比较(μg/dl,±s)
表4 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间TT4变化的比较(μg/dl,±s)
分组 例数 治疗前 4周 12周 20周 26周 F值 P值实验组 31 8.60±1.60 8.90±1.30 9.10±2.30 8.10±1.90 9.20±1.80 1.86 0.12对照组 31 9.40±1.70 9.20±1.10 9.00±1.90 8.80±1.30 8.60±1.90 1.19 0.32 t值 1.91 0.98 0.19 1.69 1.28 P值 0.06 0.33 0.85 0.09 0.21
表5 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间TSH变化的比较(nmol/l,±s)
表5 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间TSH变化的比较(nmol/l,±s)
组别 例数 治疗前 4周 12周 20周 26周 F值 P值实验组 31 2.30±0.20 2.40±0.80 2.60±0.50 2.30±0.40 2.20±0.30 0.92 0.45对照组 31 2.40±0.30 2.20±0.70 2.40±0.30 2.50±0.70 2.30±0.80 1.71 0.15 t值 1.54 1.05 1.91 1.38 0.61 P值 0.13 0.29 0.06 0.17 0.55
表6 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间BMI及BF%变化的比较(±s)
表6 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间BMI及BF%变化的比较(±s)
注 :与治疗前相比,aP < 0.05
组别 例数 治疗前 4周 12周 20周 26周 F值 P值实验组 31 28.30±4.40 27.90±4.60 27.30±4.20a27.00±4.10a26.30±4.80a 16.52 < 0.01对照组 31 28.60±4.30 29.10±5.20 29.60±4.50 29.30±4.20 28.80±5.10 0.22 0.93 t值 0.27 0.96 2.08 2.18 1.99 P值 0.79 0.34 0.04 0.03 0.04
表7 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间BF%变化的比较(%,±s)
表7 两组2型糖尿病合并低T3综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间BF%变化的比较(%,±s)
注 :与治疗前相比,aP < 0.05
组别 例数 治疗前 4周 12周 20周 26周 F值 P值实验组 31 30.50±7.60 29.00±6.80 26.50±7.50a26.50±6.40a24.30± 6.50ab 36.80 <0.01对照组 31 31.00±8.40 31.60±9.20 32.20±8.70 32.10±8.40 33.10±10.20 0.23 0.92 t值 0.24 1.27 2.76 2.95 4.0509 P值 0.81 0.21 0.00 0.00 0.0001
利拉鲁肽是近年来开发的一种新型的降糖药物,属于胰升糖素样肽1(GLP-1)类似物。利拉鲁肽通过与GLP-1受体结合,刺激胰岛素合成和分泌,抑制胰岛β细胞凋亡,促进胰岛β细胞增殖,减少胰升糖素分泌,发挥血糖控制作用[4]。针对利拉鲁肽治疗糖尿病的Ⅲ期临床研究LEAD研究表明,与单纯应用口服降糖药相比,每日1次利拉鲁肽治疗能够达到良好的血糖控制效果,有效降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c[12]。除此之外,利拉鲁肽还能够改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能、降低患者体重,减缓糖尿病疾病进展[13]。但目前尚未有文献研究利拉鲁肽对于2型糖尿病合并低T3综合征的患者的治疗效果。本研究采用单中心随机对照研究的方法,比较了利拉鲁肽及甘精胰岛素对于2型糖尿病合并低T3综合征的患者血糖控制水平、胰岛β细胞功能、体脂的影响。结果表明,与甘精胰岛素相比,利拉鲁肽治疗患者HbA1c降低幅度更明显,表明利拉鲁肽血糖控制效果良好。陈频等[14]观察了利拉鲁肽对于HbA1c> 9%2型糖尿病患者的治疗效果,表明利拉鲁肽的血糖控制效果优于甘精胰岛素,与本文研究一致。本研究证明,利拉鲁肽可以有效地改善患者胰岛β细胞功能,同时可以升高患者血清TT3水平。基础研究表明,利拉鲁肽可以剂量依赖地抑制细胞因子和脂肪酸诱发的β细胞凋亡,从而改善胰岛β细胞功能[15],但利拉鲁肽对TT3水平影响的机制尚不清楚。刘思思等[16]主要研究了利拉鲁肽对于2型糖尿病患者BMI的影响,结果表明患者BMI显著下降,与本研究一致。而同时,本研究发现患者体脂率也显著下降,表明患者体重的降低与脂肪含量减少相关。
综上所述,对于2型糖尿病合并低T3综合征患者,使用利拉鲁肽能够显著改善患者胰岛β细胞功能,降低体脂率,改善胰岛素抵抗,并能达到良好的血糖控制水平,值得临床推广应用。
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Effect of liraglutide on glycosylated hemoglobin, β cell function and body fat in type 2 diabetic patients with low T3syndrome
Ma Yingli.
Department of Endocrinology, Second Hospital of Weinan City, Weinan 714000, China
Ma Yingli, Email:jiang_wen1gao@sina.com
ObjectiveTo investigate the effect of liraglutide on glycosylated hemoglobin(HbA1c), islet β cell function and body fat in type 2 diabetic patients with low T3syndrome.MethodsSixty-two patients with type 2 diabetes mellitus and low T3syndrome were randomly divided into the experimental group and the control group. The initial metformin was maintained in both groups. The experimental group
subcutaneous injection of liraglutide, while the co
=142,ebook=23group received insulin glargine. Gycosylated hemoglobin(HbA1c), Islet beta-cell function index(HOMA-β), body mass index(BMI)and body fat percentage(BF%)were measured at baseline,4, 12, 20 and 26 weeks after treatment respectively.ResultsThe levels of HbA1cof the experimental group were(8.45±1.12)%,(7.84±0.97)%,(6.84±0.76)%,(6.90±0.80)%, and(6.75±0.74)% at baseline, 4, 12, 20 and 26 weeks after treatment respectively, while those of the control group were(7.41±1.02)%,(7.92±1.18)%,(7.35± 0.95)%,(7.45±1.21)%, and(7.24±0.12)% respectively, which decreased significantly in both groups(the experimental group: F = 22.15,P < 0.01; the control group: F = 7.52, P < 0.01). The levels of HbA1cin the experimental group were significantly lower than those in the control group at 12 weeks, 20 weeks)and 26 weeks. The levels of HOMA-β in patients were 85.3±42.1, 100.6±43.7, 124.6±67.5,130.4±53.1 and 124.4±43.1 at baseline, 4, 12, 20 and 26 weeks after treatment respectively(F =45.50, P < 0.01), while those of the control group were 87.4±51.3, 89.5±43.3, 94.6±54.2, 87.5±41.1 and 90.4±43.2 respectively(F = 0.12, P = 0.97). The levels of TT3of the experimental group were 0.22±0.06, 0.33±0.12, 0.33±0.12, 0.38±0.13 and(0.44±0.21)ng/ml respectively(F =11.71,P < 0.01), and those of the control group were 0.24±0.07, 0.25±0.04, 0.23±0.02, 0.25±0.11 and(0.28±0.11)ng/ml(F =1.74,P = 0.14)respectively. TT4and TSH of both groups didn't change significantly. The BMI and BF% in the experimental group were significantly lowered(F = 16.52, 36.80, P < 0.01), while those in the control group didn't change. There was no serious adverse reaction in the two groups. The incidence of hypoglycemia in the experimental group was significantly lower than that in the control group(c2= 4.29, P = 0.04).ConclusionFor type 2 diabetes patients with low T3syndrome, liraglutide can significantly improve the function of pancreatic islet β cells, reduce body fat rate, improve insulin resistance, and achieve good blood glucose control. Thus liraglutide may be beneficial for these patients.
Liraglutide; Diabetes mellitus, Type 2; Euthyroid sick syndromes;Hemoglobins; Insulin-secreting cells; Body fat
2017-01-16)
(本文编辑:陈媛媛)
10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.03.004
714000 渭南市第二医院内分泌科
马英丽,Email:jiang_wen1gao@sina.com
马英丽.利拉鲁肽对2型糖尿病合并低T3综合征患者糖化血红蛋白和胰岛β细胞功能及体脂的影响分析[J/CD].中华细胞与干细胞杂志(电子版),2017,7(3):141-145.