慢性心力衰竭心肌能量代谢重构的研究现状

季朝红，王智慧，秦智峰，张静

慢性心力衰竭心肌能量代谢重构的研究现状

季朝红1，王智慧2，秦智峰1，张静1

心力衰竭（心衰）心脏能量代谢重构的过程主要包括能量底物利用的转变、线粒体代谢转变以及心肌信号因子调节能量代谢的转变等，通过相应靶向药物治疗，可改善心肌功能，延缓心衰的进展。本文就慢性心衰心肌能量代谢重构的机制及相关药物治疗进展作一综述。

心脏是机体耗能最大的器官，充足的能量供应是维持其自身需求与泵血功能的正常保证。心衰是心肌能量供应不足或代谢失衡所致的心脏结构和功能的改变。2004年Van Bilsen提出能量“代谢重构”的概念，即衰竭的心脏能量代谢途径发生改变，导致心肌结构和功能发生异常的现象[1]。

1 慢性心力衰竭心肌能量代谢重构的机制

ATP是心肌组织唯一能够直接利用的能量形式，正常心肌利用的ATP有95%以上来自线粒体的氧化磷酸化，少部分来自糖酵解。线粒体ATP主要有游离脂肪酸和葡萄糖的氧化产生，研究显示心肌葡萄糖和游离脂肪酸代谢之间存在“交叉对话”，可在各种生理和病理条件下相互调节[2]。在心衰早期，心肌能量底物代谢基本保持正常；而在晚期或终末期，心肌脂肪酸氧化会明显下调，底物代谢从优先利用脂肪酸向利用葡萄糖转变，即向“胚胎型代谢模式”转变[3]。磷酸肌酸（PCr）作为线粒体能量转运的工具，PCr/ ATP比值的下降程度与心衰患者的症状及预后密切相关[4]。

1.1 心肌脂肪酸代谢的变化特点 心衰时，脂肪酸摄取的肉碱脂酰转移酶Ⅰ（CPT-1）及β氧化的中链乙酰辅酶A脱氢酶活性下调，导致脂肪酸氧化率降低。另外，心衰时心肌β3肾上腺素受体表达大量上调，使调节脂肪酸氧化的过氧化物酶增殖激活受体α（PPARα）降低，进而可下调CPT-1的表达，导致脂肪酸堆积，增加心肌毒性，加速心衰进展[5]。

1.2 心肌葡萄糖代谢的变化特点 心衰早期，葡萄糖摄取率及糖酵解均增加。心衰晚期，血氧严重缺乏可发生胰岛素抵抗[6]，葡萄糖利用率下降，供能方式向糖酵解转变，生成大量乳酸，导致心衰加重。由于丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）能够调节脂肪酸氧化率，当脂肪酸代谢受抑制时，PDH活性增强，脂肪酸氧化率降低，促进葡萄糖代谢。

1.3 心肌线粒体代谢的变化特点 心衰时细胞内增加的FFA会促进解偶联蛋白（UCP）的合成，降低质子电化学梯度，使线粒体氧化解偶联，ATP合成减少；增多的UCP会促进活性氧（ROS）产生，过多蓄积的ROS会造成线粒体结构和功能的损伤，引起心肌细胞凋亡，由此导致线粒体氧化呼吸链的功能障碍，增加ROS的产生，从而形成恶性循环[7]；心衰时复合体合成酶表达下调，电子传递速度和ADP的磷酸化偶联程度降低，ATP产生明显减少，会加重心衰进程[8]；线粒体在心肌细胞上分布最多，心衰的心肌线粒体DNA突变率明显升高，加重心肌细胞凋亡与自噬，导致产能降低。

1.4 心肌信号因子调节能量代谢的变化特点 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α（PGC-1α）通过调控核呼吸因子的基因转录而影响线粒体呼吸的表达，进一步调节线粒体的ATP合成和刺激线粒体增值，是心衰的心肌细胞能量代谢重构的重要途径[9]。雌激素相关受体（ERRα）可调控与脂肪酸氧化、线粒体呼吸有关基因的表达。通过心衰患者心肌基因组分析显示：线粒体调控因子PGC-1α、ERRα及其所调控的基因表达均显著降低，且下降程度与心衰严重程度相关[10]。

2 针对心肌能量代谢重构机制的治疗方法

2.1 调节心肌脂肪酸代谢的药物治疗 这类药物通过抑制脂肪酸的摄取和氧化，并降低血清游离脂肪酸水平，已达到改善心肌能量代谢重构，延缓心衰进程的目的。如哌克昔林可特异性减少心肌脂肪酸的摄取，Abozguia等[11]研究发现哌克昔林能够提高心肌PCr/ATP比值，使心衰症状得到明显改善。曲美他嗪通过选择性减少脂肪酸氧化，促进葡萄糖代谢，使ATP合成增加。卡维地洛可阻断β3肾上腺素受体，增加FFA氧化，改善代谢重构[5]。含磷酸肌酸心肌极化液可降低FFA水平，减轻心肌细胞的损失和凋亡，改善心肌细胞能量以及心脏收缩力[12]。

2.2 促进心肌葡萄糖代谢的药物治疗 左卡尼汀通过降低线粒体内乙酰CoA/CoA的比值，提高PDH的活性来促进糖的氧化。Serati等[13]研究发现，左卡尼汀连续治疗3个月后心脏舒张功能及心力衰竭症状均得到明显改善。PDH激酶抑制剂二氯乙酸（DCA）通过抑制PDH激酶，提高PDH的活性和促进葡萄糖氧化，使ATP生成增加。研究[14]证实，DCA不仅能改善心肌缺血后心功能，还能预防和减轻肺动脉高压，逆转右心室肥厚和衰竭。Kato等[15]报道，在大鼠心衰模型中DCA可以减轻氧化应激和心肌纤维化，提高PCr/ATP比值，减少心肌细胞凋亡，改善心功能并延缓心衰的进展。

2.3 与心肌信号分子调节能量代谢机制相关的药物治疗 非诺贝特是PPARα激动剂，通过激活PPARα，促进脂肪酸氧化，对心衰的治疗具有重要意义；小G蛋白如阿托伐他汀以及PPARγ激动剂如罗格列酮均可降低血游离脂肪酸浓度，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控，并增加葡萄糖代谢产能。但PPARα激动剂和小G蛋白在心衰的治疗效果如何还有待于进一步研究[16]。

ERRα表达增加，改善心肌能量代谢。Oka等[17]研究表明当PPARα/Sirt1复合体抑制ERR表达时，可加快心力衰竭进展。因此，针对ERRα的调节可能是治疗心衰的新靶点。

在心脏能量代谢中，PGC-1α/β发挥关键作用。PGC-1α表达增加可以阻断苯肾上腺素诱导的氧化基因下调，PGC-1β过度表达可以改善心功能。通过磷酸化和乙酰化可以使PGC-1的活性增加或降低。因此，PGC-1α/β上游的调节分子可以作为潜在的干预靶点[4]。研究表明[9]经益气活血复方干预后，PGC-1α水平明显上升，可明显改善心功能，抑制心室重构。

2.4 与心肌线粒体代谢机制相关的药物治疗 抑制线粒体氧化应激是心衰能量代谢治疗的一个热点。由泛醌基团和TPP阳离子基团组成的MitoQ是一个直达线粒体的抗氧化剂，可减轻心肌线粒体的氧化应激损伤，是一种安全可口服的小分子药物。辅酶Q具有抗氧化功能，且通过改善电子传递及氧化磷酸化过程，促进ATP生成，改善能量代谢[18]。SS-31肽可靶向聚集在线粒体内膜上，减少氧化应激，改善心功能[19]。

心衰心肌细胞线粒体具有自噬作用，其发生机制与动力相关蛋白1（Drp-1）的增加和线粒体融合蛋白2的减少一致，线粒体分裂抑制剂Mdivi-1可抑制Drp-1的功能，减轻心肌损伤改善心功能，这为以线粒体分裂和融合为靶点的治疗提供了方向[18]。心力衰竭心肌细胞线粒体酶复合物的含量及活性均有不同程度的降低，从而减少ATP的生成，这为更深入研究针对提高呼吸链酶复合物活性的药物来治疗心衰提供了理论支持[20]。

2.5 其他调节心肌能量代谢的药物 二甲双胍通过激活AMP激活的蛋白激酶及其下游信号途径，调节线粒体能量代谢，改善左室功能[21]。磷酸肌酸可促进ATP合成、提高心肌收缩力，直接补充可改善心脏功能。L-谷氨酸可调节糖原代谢，减少缺血心肌梗死面积，改善左心功能[16]。

3 展望

大量的证据表明，心肌能量代谢疗法能够改善心功能，故调控底物代谢，优化能量代谢，延缓心衰进展，将是心衰治疗的新靶点和新思路。但目前代谢重构的确切机制尚不清楚，需深入研究，代谢药物的疗效与其应用的变化，也有待通过大量的临床试验进一步研究。

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本文编辑：孙竹

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