替罗非班所致不良反应1例

田冬，李作坤

替罗非班所致不良反应1例

田冬1，李作坤1

1 病例

患者，男性，54岁，主因“发作性胸痛、胸闷半年，加重1周”入院。患者近半年来常在体力活动时出现心前区闷痛，范围约手掌大小，不向其他部位放射，休息10 min后可缓解，未予以重视。近1周来上述症状加重，静息状态下也出现胸痛，疼痛持续时间较前延长，程度加重，常需含服速效救心丸方能缓解，为求诊治，来我院就诊。患者既往高血压病史多年，未曾服药及监测血压；无糖尿病史；吸烟史30年，约40 支/d。入院查体：体温36℃，脉搏70 次/min，呼吸18 次/min，血压150/100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心肺腹查体未见明显阳性体征，双下肢无水肿。实验室检查：血小板156×109/L，红、白细胞计数基本正常，肝肾功能，血凝四项、电解质正常，肌钙蛋白正常。心电图示：窦性心律，前壁导联T波改变。入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定型心绞痛；②高血压病3级（很高危）。择期行冠状动脉造影术，术前给予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg顿服，术中见前降支近中段重度狭窄，对角支近段重度狭窄；回旋支及右冠未见狭窄；TIMI血流3级。在前降支-对角支采取mini-crush技术植入2枚药物洗脱支架（EXCEL 2.5× 28 mm及乐普3.5×33 mm），术中按100 iu/kg鞘管内注射，共用肝素6500 iu，术后予以盐酸替罗非班7 ml/h持续静脉泵入。应用6 h后患者出现牙龈出血，全身皮肤未见瘀血及瘀斑，无皮下血肿。当即复查血常规及血凝等，血小板计数（PLT）2×109/L（该患者入院时血小板为156×109/L），应用枸橼酸钠抗凝法复查指端血的血小板计数为1×109/L，除外EDTA依赖性血小板聚集现象导致的假性血小板减少症。血红蛋白、凝血指标及肝肾功能均正常，立即停用盐酸替罗非班、阿司匹林及氯吡格雷，并给予泮托拉唑静滴预防消化道出血。约3 h后牙龈出血渐停止，再次复查血常规显示血小板计数1×109/L，根据患者血小板减少发生的时间及减少的程度，考虑与盐酸替罗非班应用有关，遂给予甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注, 定期复查血常规（图1），术后第4 d患者血小板升至78×109/L，遂停用甲泼尼龙，并恢复阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗，给予低分子肝素钙5000 U，皮下注射1/12 h，共3次。术后第8 d复查血常规：血小板计数159× 109/L，患者无其他不适，病愈出院。

2 讨论

替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有强力抗血小板作用，可阻止血小板聚集，阻止纤维蛋白交联，防止血栓形成，明显减少缺血并发症及死亡率，广泛应用于急性冠脉综合征及冠状动脉介入手术的围手术期患者。国际上应用的Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂分为3种，分别为替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗，这三种药物均可引起血小板减少，总发生率为2%～5%，发生时间多在用药后2～24 h[1]。目前国内较常应用的Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂为替罗非班，已有多起关于替罗非班引起血小板严重减少的报道，替罗非班诱导的血小板减少症（GIT）在人群发生率约为1%～2%[2,3]。目前替罗非班诱导的血小板减少共有5种类型：①急性血小板减少症在第1次使用该药物的12 h内发生的PLT＜1×109/L；②在第2次使用该药物的12 h内发生的急性血小板减少症；③延迟血小板减少症，在用药后5～7 d出现的血小板减少；④在第1次或第2次用药后出现过敏反应；⑤由于血小板聚集导致的假性血小板减少症。诊断GIT主要依据为临床用药与血小板减少发生时间的关系。本例患者选择择期冠状动脉造影及支架植入治疗，尽管在血小板减少发生前应用了阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素等多种抗凝、抗血小板药物，但结合病史，可明确血小板减少是替罗非班诱导。该患者主要需排除的是肝素诱导的血小板减少症（HIT）：虽然术中应用肝素，但患者既往无肝素接触史，且血小板减少的发生时间较早，为极重度血小板降低，与Ⅰ型和Ⅱ型HIT[4]特点均不符合，另停用替罗非班后血小板升至正常范围后，给予低分子肝素皮下注射，未再出现血小板降低，可除外HIT，该患者可明确诊断为替罗非班诱导的血小板减少。Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂导致的血小板减少的发生机制目前尚未明确，多认为与自身免疫反应有关[5]，Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可诱导血小板GP受体构象发生变化，形成新的抗原决定簇，被血浆中抗体识别和结合，被从循环中清除，导致血小板减少。故有主张应用丙种球蛋白和糖皮质激素冲击，国外推荐的输注血小板指征为有活动性出血或血小板计数＜20×109/L，但一般来说，一旦发生严重的血小板减少，立即停用替罗非班及其他抗凝、抗血小板药物是最为关键。患者因不稳定型心绞痛入院，冠状动脉造影提示分叉病变，介入治疗指南为Ⅰa类推荐。这样一例介入低风险患者，术后却发生了严重的替罗非班诱导的血小板减少症。如何平衡预防支架内血栓与出血风险是本例患者的救治难点。本例救治成功的经验为术后严密监测血小板数量，及早发现了血小板迅速减少并积极治疗。

综上所述，在应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂时应早期监测患者血小板变化情况，注意患者鼻腔，胃肠道及其他空腔脏器有无出血征象，若出现血小板严重减少的情况，需停用抗血小板药物，根据具体情况决定是否输注血小板或给予丙种球蛋白和糖皮质激素冲击，一般情况下停药后患者血小板均可恢复。

图1 患者替罗非班使用前后血小板计数变化趋势

[1] Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms(PRISM-PLUS) Study Investigators[J]. N Engl J Med,1998,338(21)：1488-97.

[2] Panduranga PSulaiman K. Severe thrombocytopenia following tirofiban infusion[J]. Indian J Pharmacol,2011,43(6)：726-8.

[3] Dasgupta H,Blankenship JC,Wood GC,et al. Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors：a pooled analysis[J]. Am Heart J,2000,140(2)：206-11.

[4] Aster RH. Immune thrombocytopenia caused by glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors[J]. Chest,2005,127(2)：53S-9S.

[5] Gudbrandsdottir S,Frederiksen H,Birgens HS,et al. Ugeskr Laeger[J]. New treatment options for primary immune thrombocytopenia,2011, 173(4)：271-4.

本文编辑：孙竹

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1674-4055(2017)08-1003-01

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田冬,E-mail：wintergirl1978@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.37