心房颤动与心房肌能量代谢的研究进展

鲁爽，刘广忠，李悦

· 综述 ·

心房颤动与心房肌能量代谢的研究进展

鲁爽1，刘广忠1，李悦1

心房颤动（简称房颤）是临床中最常见的心律失常疾病之一，常导致高致残率和高致死率。心肌能量代谢异常参与房颤的发生发展。房颤时快速的心肌电活动和机械收缩会消耗大量能量，如何保持心房肌能量代谢平衡是一个巨大的挑战。房颤时心肌能够通过减少需求，增加供应来保持能量平衡，进而出现心肌能量代谢重构，而能量代谢重构又会促进房颤的发生发展。探索房颤的机制及有效治疗药物，成为当今研究热点。本文主要概述房颤时心房肌能量代谢的改变，以及其参与的发病机制。

1 心肌能量代谢概述

心脏是一个高耗能的器官，能量供应不足都会导致心肌舒张和收缩功能障碍[1]。人一生平均心脏要跳动20～30亿次，运行2亿升血液。维持如此高的工作量，心脏每天需要消耗大量ATP[2]。心肌细胞主要能量代谢底物有脂肪酸、葡萄糖、乳酸和酮体。心肌细胞ATP主要来源于脂肪酸氧化（占ATP总量的70%～90%），剩余能量的10%～30% 来源于葡萄糖及乳酸的氧化（和少量的酮体及氨基酸的氧化）[3]。与葡萄糖相比，有氧条件下，消耗相同量氧，脂肪酸可以产生更多的ATP。在慢性缺氧和（心力衰竭）心衰过程中，心肌能量代谢由脂肪酸代谢转换成葡萄糖利用。

心脏代谢重构的概念是2004年由Bilsen等针对心衰或心肌肥厚时能量变化提出，即心肌主要能量代谢紊乱导致心肌代谢径路改变，进而导致一系列组织结构和生理功能异常的改变。有研究证实：房颤发生的短时间内，即可出现能量代谢改变，比如心房肌细胞磷酸肌酸水平降低，以及葡萄糖氧化关键酶表达上调。

2 心房颤动引起心房肌能量代谢变化

心脏电活动和机械活动所需要的能量均由ATP转化而来，所以保持ATP产生和利用平衡是关键。心肌ATP总产量的60%～70%用于心肌收缩，30%～40%用于离子转运[4]。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种重要的细胞能量传感器。窦性心律时，每次心跳大约会消耗心肌2%的ATP。房颤时电活动和收缩活动的快速增加将消耗大量ATP。Harada等[5]发现，犬快速心房起搏1周后，AMPK磷酸化水平增高，但在长期持续性房颤的心房肌表达中降低，这提示AMPK磷酸化的活化是房颤引起的代谢性应激的适应性反应。另一项研究发现，在乳鼠的心肌细胞中，与规律起搏相比，不规律起搏时动作电位时程（APD）缩短，舒张期Ca2+的通透性增加，激活钙调蛋白依赖蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和AMPK，同时脂肪酸摄取增加，脂质沉积，过多的脂质又会抑制葡萄糖摄取，导致葡萄糖转运酶-4（Glut4）表达和膜转位的脱节，继而造成糖原累积，并激活促凋亡信号途径[6]。

线粒体是心肌细胞能量代谢、氧化还原状态控制和细胞凋亡的关键参与者。房颤是冠状动脉搭桥术后的常见并发症。有研究表明，房颤患者心房肌糖酵解和丙酮酸代谢的蛋白表达降低[7]。在接受冠状动脉搭桥术后发生房颤的患者心房肌细胞的基因表达谱分析发现存在线粒体氧化和氧化磷酸化下调[7]。

活性氧自由基（ROS）是氧化应激对组织细胞产生氧化损伤的主要因素。在生理环境下ROS产生和清除处于动态平衡，过多的ROS能引起细胞蛋白质的广泛变性，导致氧化磷酸化、肌原纤维蛋白和离子通道功能的改变。在通过心房快速起搏建立的猪的房颤模型中，发现其心房组织中ROS含量增加。在氧化应激过程中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAPDH）氧化酶对ROS的生成有重要催化作用。在房颤发生的早期，由于NAPDH氧化酶的活性增加，心房ROS的产生增加[8]。有研究发现，房颤患者右心耳组织中单胺氧化酶B、酪氨酸酶相关蛋白-1等表达上调，其与ROS产生相关，具有抗氧化作用的基因谷胱甘肽过氧化物酶-1等表达下调[9]。

3 心房颤动时心房肌能量代谢与电重构、结构重构的关系

房颤发生后出现电重构和结构重构。电重构涉及动作电位时程缩短以及随之而来的有效不应期缩短，进而增加折返的稳定性。研究证实结构重构特别是纤维化，可导致传导差异，增加颤动曲折传播，进而提高折返的稳定性。

房颤会导致急性能量代谢紊乱，在随后的一段时间内发生能量代谢重构，能量代谢重构是一个适应性的过程，不但可使能量需求降低，还能增加心房肌电重构的稳定性，并导致结构重构。

3.1 心房颤动时心房肌能量代谢与电重构关系 电重构的概念是由Wilffels首次提出的，主要特点为APD和心房有效不应期（AERP）的缩短。在房颤患者和猪的房颤模型中均发现，即使是在一过性房颤中仍然存在心房收缩力快速降低。收缩力降低可以在一定程度上减少心肌耗能，缓解心肌能量的供-需平衡。所有Ca2+依赖性所导致的心律失常，均可描述为“电不稳定性”，与细胞能量代谢变化密切相关[10]。通常情况下，线粒体产生能量的多少主要由ADP和Ca2+来调节。ADP通过加快电子在电子传递链中的速度产生ATP，而Ca2+则是通过激活葡萄糖氧化的关键酶（丙酮酸脱氢酶）和Kreb循环的限速酶，促进氧化磷酸化，进而产生ATP。有研究证实，房颤时心肌细胞能量代谢发生改变引起Ca2+超载，细胞内钙超载能够引起心房电重构的发生，给予房颤患者心房组织电刺激后发现线粒体肿胀，线粒体呼吸功能减弱[11]。

3.2 心房颤动时心房肌能量代谢与结构重构关系 结构重构包括组织结构水平的变化以及心肌细胞超微结构的变化。组织结构变化直接影响传导，超微结构变化则会导致糖原积累、收缩功能下降、线粒体形状和大小改变。超微结构变化发生于组织结构变化之前，与心肌细胞能量的产生和消耗密切相关[12]。

在山羊慢性房颤模型中，发现几乎所有的心房肌细胞中均存在肌原纤维减少、糖原贮存颗粒堆积、肌质网的碎片以及核染色质扩散。房颤时心房肌细胞内线粒体的数量增加，而体积却减小了，可能是线粒体出现裂变所致[13]。在房颤患者的心肌活检组织中发现，存在代谢相关基因表达的上调[14,15]。与窦性心律患者相比，房颤患者心肌蛋白CaMKⅡ表达增加[16]。在衰竭心室肌中发现，由于心肌能量匮乏或氧化应激可以激活氧化还原敏感信号（如氧化CaMKⅡ，与心肌坏死和心肌病相关[17]）其危险因素与炎性反应有关，而炎性反应及其产物可激活氧化应激反应，造成心肌细胞凋亡、肥大，成纤维细胞活化/胶原沉积。

4 改善心房肌能量代谢重构的药物

由于心房肌能量代谢异常能够促发房颤的发生，而房颤发生后又使心房肌能量代谢异常加重，使心脏功能发生障碍，如此形成恶性循环，即“房颤导致房颤”，改善心房肌能量代谢重构就成为房颤防治的关键。改善心肌能量代谢重构的方法主要有：抑制脂肪酸的氧化以及是直接/间接的促进葡萄糖的氧化。

4.1 抑制脂肪酸氧化

4.1.1 脂肪酸氧化抑制剂 曲美他嗪具有抑制部分脂肪酸氧化，减少糖酵解，增加葡萄糖的氧化的作用[18-20]，对脂肪酸的摄取无影响。有研究发现，曲美他嗪对心肌细胞内的高能磷酸盐具有保护作用，与未应用该药物的患者相比，PCr/ ATP（磷酸肌酸与三磷酸腺苷比值）的平均值升高33%[21]。

4.1.2 抑制肉碱棕榈酰转移酶-1 ( CPT-1）活性 CPT-1是脂肪酸代谢的限速酶，主要有依托莫司、羟苯甘氨酸、哌克昔林等。依托莫司是一种不可逆的CPT-1抑制剂，能够降低血糖，改善左心室功能及血流动力学，但是长期应用会使转氨酶增高。羟苯甘氨酸具有改善心肌缺血的作用，在犬的快速起搏心衰模型中发现其可延缓心衰的进展，但较高剂量长期应用后易导致心肌肥厚。哌克昔林可提高心肌细胞内PCr/ATP比值，改善患者生活质量[22]。近年有报称，非选择性β-受体阻滞剂也属于CPT-1抑制剂，其能够抑制心肌细胞对脂肪酸的摄取[23]。

4.2 激活丙酮酸脱氢酶（PDH），促进葡萄糖氧化 二氯乙酸是PDH的激活剂，在大鼠心衰模型中，可通过降低氧化应激，激活磷酸戊糖途径，对心脏起到保护作用。给予心衰患者输注二氯乙酸盐30 min，患者的心肌耗氧量明显降低，左心室功能障碍得到明显改善[22]。

4.3 调节代谢底物 D-核糖通过磷酸戊糖途径参与代谢。在心肌缺血的实验模型中，D-核糖能够补充心肌细胞内的高能磷酸盐，加速缺血后的心脏功能恢复。但也有研究称给予小鼠心梗后心衰模型核糖，心肌高能磷酸盐含量未见明显升高，且心功能未见明显改善[22]。

5 展望

目前治疗房颤的治疗主要分为两方面：药物治疗和非药物治疗。药物治疗的原则主要以抗凝、转复并维持窦性心律、控制心室率。非药物治疗主要为射频消融术。心房肌能量代谢重构促进房颤发生发展，但具体机制仍不清楚，寻找房颤治疗的有效靶点，是未来研究主要方向。目前关于能量代谢的改变在电重构和结构重中发挥作用的证据都是间接的，仍需进一步大量研究来证实。因此改善心房肌能量代谢重构，以此来延缓房颤的发生发展，不失为一种房颤治疗的新途径。

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本文编辑：孙竹

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