RSK4与恶性肿瘤

伍越 杨华伟

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科

综 述

RSK4与恶性肿瘤

伍越 杨华伟

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科

核糖体S6蛋白激酶4（ribosomal protein S6 kinase 4，RSK4）属于X性连锁基因，与肿瘤细胞的信号通路、增殖及多种恶性肿瘤的发生、发展和预后有关。本文就RSK4与恶性肿瘤关系的研究现状作一综述。

RSK4；恶性肿瘤；抑癌基因；促癌基因；表达；预后

众所周知，恶性肿瘤具有细胞分化和增殖异常、生长失控、浸润性和转移性等生物学特征，是一个多因子、多步骤的复杂过程。p90核糖体S6蛋白激酶（ribosomal protein S6 kinase，RSK）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，通过下游的Ras/MAPK信号通路激活，参与多种疾病的基因调控，包括肿瘤、心血管疾病、肝脏和肺纤维化等。现已发现 RSK 有 RSK1、RSK2、RSK3、RSK4 四种亚型［1］，其中RSK4被认为是一种与肿瘤细胞增殖有关的基因蛋白［2］。本文就RSK4与恶性肿瘤关系的研究进展作一综述。

1 RSK4的功能

Ras/MAPK信号通路在细胞信号传导过程中扮演着重要的角色，对细胞生长和增殖有重要作用，当此通路发生异常时会导致疾病发生，包括多种类型的恶性肿瘤［1］。RSK属于一种特殊的Ras/MAPK激酶，广泛存在于哺乳动物的细胞和组织中，可通过亚型间的相互作用和基因信号传导调控细胞增殖［3］。RSK4属于RSK的一种亚型，是p53信号通路的组成部分，可能参与p53通路抑制细胞生长，也可能通过p21通路促使细胞代谢凋亡［4-6］。有学者［7-8］采用亲和纯化技术联合质谱分析发现RSK4和RSK4变异体（RSK4m）相互影响，从而影响许多生物学进程，且RSK4可能参与乳腺癌细胞凋亡、迁移的相关生物调控网络。RSK4的甲基化状态也与恶性肿瘤的发生、发展密切联系，相比正常组织，RSK4在恶性肿瘤组织中甲基化程度更活跃［9-11］。Sun 等［12］研究发现 RSK4 在不同分子量的亚型状态会呈现不同的表达量。综上所述，RSK4可能通过与多种相互作用蛋白共同作用参与调节恶性肿瘤的信号通路并影响恶性肿瘤细胞增殖。

2 RSK4与恶性肿瘤

2.1 RSK4与乳腺癌

Zhu等［13］通过在人乳腺癌细胞株MCF-7构建RSK4-shRNA慢病毒载体探究RSK4蛋白在体内外对细胞增殖和侵袭的作用，结果发现转染后的MCF-7细胞增殖较未转染组明显提高、细胞侵袭能力明显增强，转染后RSK4在MCF-7细胞的表达量较转染前明显降低，Ki-67、Cyclin D1、CXCR4、E-cadherin 的表达量较转染前明显增高。研究结果提示RSK4低表达可能通过与Ki-67、Cyclin D1、CXCR4、E-cadherin相互作用参与乳腺癌的发生发展，增加乳腺癌细胞的恶性程度。Li等［9］检测RSK4和RSK4甲基化在49例配对乳腺癌组织、癌旁正常乳腺组织中的表达情况，结果RSK4在乳腺癌组织中的表达低于癌旁正常乳腺组织，RSK4启动子甲基化在乳腺癌组织中的表达高于癌旁正常乳腺组织；RSK4基因的甲基化状态与RSK4表达呈负相关。说明RSK4启动子甲基化可能是导致乳腺癌RSK4表达沉默的关键环节，RSK4基因甲基化有望成为乳腺癌诊断的标志物。田斯琦等［14］发现RSK4m可抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖。韦薇等［15］在乳腺癌MDA-MB-231细胞株中转染RSK4慢病毒后发现细胞增殖受到抑制。杨宁等［16］研究发现RSK4与肿瘤坏死因子受体相关因子4在不同乳腺癌细胞株中的表达呈负相关。RSK4与乳腺癌关系的研究是近期的研究热点，但RSK4如何在信号通路中调控乳腺癌细胞仍需探索。总结上述的文献观点可发现RSK4在乳腺癌组织中低表达并与一些相互作用蛋白协同发挥作用。

2.2 RSK4与卵巢癌

Arechavleta-Velasco等［17］采用RT-PCR和免疫蛋白印迹方法检测了36例正常卵巢组织、64例良性卵巢肿瘤组织和30例卵巢癌组织中RSK4的表达，并进行生存分析，结果显示RSK4在卵巢癌组织中的表达量最低，低表达RSK4的患者总生存期明显低于高表达者。该研究同时用顺铂和伏立诺他干扰卵巢癌SKOV3和TOV-112D细胞，结果发现用药后RSK4表达量有所增高。Niskakoshi等［10］研究也发现异常的RSK4甲基化与上皮样卵巢癌的发生、发展有着密切关联。以上说明RSK4在卵巢癌的基因学诊断和治疗中有广阔前景，在卵巢癌中可能发挥抑癌基因的作用。

2.3 RSK4与子宫内膜癌

Dewdney［11］和 Banno等［18］发现 RSK4 与子宫内膜癌有关。Dewdney等［11］通过qRT-PCR检测RSK4在子宫内膜正常组织和子宫内膜癌组织中的表达，并进行相关蛋白活化研究，结果RSK4在子宫内膜癌组织中几乎均表现出超甲基化，而在子宫内膜正常组织中甲基化鲜有表现。RSK4的甲基化程度与子宫内膜癌肿瘤大小有明显相关性，子宫内膜癌临床分期越高，RSK4甲基化水平越低。由此推测RSK4甲基化与子宫内膜癌的发生发展有着密切联系，RSK4甲基化与RSK4基因沉默可能相互作用。

2.4 RSK4与结直肠癌

Cai等［19］通过免疫组织化学法检测RSK4在103例结直肠癌、46例配对癌旁和正常活体组织中的表达，并进行临床病理分析和预后分析，结果结直肠癌组织中RSK4阳性表达率为15.0%，癌旁组织中阳性表达率为41.3%，正常组织阳性表达率为50%。同时RSK4的表达与结直肠癌患者临床分期、病理分级呈负相关，高表达RSK4的结直肠癌患者总生存期相对更长，RSK4低表达是结直肠癌患者死亡的独立影响因素。由此认为结直肠癌患者RSK4低表达可促进结直肠癌恶化，并导致较低的生存期，RSK4可能是结直肠癌预后评估的肿瘤标志物。López-Vicente等［20］用RT-PCR和免疫蛋白印迹法检测30例结肠癌和7例结肠腺瘤组织中RSK4的含量，同时检测RSK4过表达的HCT116结肠癌细胞中RSK4的含量，发现 RSK4在 27例（90.0%）结肠癌和6例（85.7%）结肠腺瘤组织中呈低表达，RSK4过表达可促进HCT116肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞凋亡时RSK4的表达增强。以上研究提示RSK4可能是结直肠癌的抑癌基因，或可作为结肠癌细胞基因信号传导中的新阻断点。

2.5 RSK4与其他恶性肿瘤

Rafiee等［21］采用RT-PCR检测了40例急性骨髓性白血病和10例非急性骨髓性白血病细胞中RSK4的表达，RSK4在急性骨髓性白血病中的表达远低于非急性骨髓性白血病，认为RSK4可能是急性骨髓性白血病的一种抑癌基因，低表达的RSK4可能导致ERK/MPAK信号通路激活最终促使白血病细胞增殖。Fan等［22］通过免疫组织化学法检测101例肾癌和20例正常肾组织中RSK4的表达，并进行了临床病理分析和预后分析，结果显示RSK4在肾癌组织中的阳性表达率较正常肾组织高，与肾癌的分期、Fuhrman分级、淋巴结转移情况密切相关，RSK4阳性表达的患者生存期明显缩短，是影响预后的独立影响因素。提示RSK4可能促进肾癌的发生、发展。李春君等［23］研究发现RSK4在胰腺癌组织中的表达低于胰腺癌旁组织，RSK4阳性表达的胰腺癌患者中位生存时间高于阴性表达患者，提示RSK4在胰腺癌组织中表达降低。刘艳红等［24］通过免疫组织化学法检测72例食管鳞癌组织中RSK4的表达，结果RSK4的阳性表达率为62.5%，而且与食管鳞癌的临床分期呈正相关，提示RSK4在食管鳞癌组织中呈异常表达。关于RSK4在白血病、肾癌、胰腺癌、食管癌中的研究仍欠深入，RSK4与上述4种恶性肿瘤的关系尚需进一步研究。

3 小结

国内外文献对RSK4在恶性肿瘤的研究报道不多，其中RSK4与乳腺癌的相关报道相对多见。RSK4在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌、急性骨髓性白血病、胰腺癌提示有抑癌基因的作用，但在肾癌和食管鳞癌中则提示有促癌基因的作用。López-Vicente等［25］研究结果显示当RSK4低表达时对细胞的繁殖能力会有明显影响。最新研究结果显示RSK4可以缓解血管内皮细胞凋亡，为糖尿病的发病机制和治疗手段提供新的思路［23］。这些证据都支持RSK4是“抑癌基因”的设想，但也有新的基础研究结果与此相反，Bender等［26］研究发现RSK4的高表达和抗肿瘤药物舒尼替尼的耐药性有明显关联，RSK4可能增加舒尼替尼的耐药性。RSK4属于抑癌基因还是促癌基因，目前仍无确切定论。但随着对RSK4研究不断深入，有望为临床肿瘤患者的治疗带来新的契机。

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［2017-04-25收稿］［2017-06-05修回］［编辑 江德吉］

R730.2

A

1674-5671（2017）04-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.17

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杨华伟。E-mail：lordyhw@hotmail.com