白介素17、白介素33在颅内动脉粥样硬化斑块中的作用及在缺血性卒中的展望

缺血性卒中是由多种原因所致血管狭窄或者血流流通不畅，造成该血管供应的脑组织缺血性坏死，从而引发的一系列功能异常症状。多种因素参与其发病[1]。缺血性卒中最常见的病因之一就是血管动脉硬化造成血管狭窄，此类原因约占1/4左右[2]。脑动脉粥样硬化斑块含有多种血源性免疫细胞，包括T细胞（T cell）、巨噬细胞、树突状细胞等。近年来，脑动脉粥样硬化斑块被公认为是一种长期的炎症因子刺激导致的病变。颅内动脉斑块的起始、变化过程中都有炎症因子的参与[3-5]。其中白介素-17（interleukin-17，IL-17）可以加速颅内动脉粥样硬化斑块进程，影响血栓形成，并且对斑块的稳定性也有一定的影响[6]。随着对该领域的不断深入探索，缺血性卒中的炎症反应中对于患者有益的一面也渐被发现并得到专家认可。有研究结果显示，T cell是脑缺血后炎症反应的重要介质，T cell包括CD4 T cell和CD8 T cell，CD4 T cell又包括辅助性T cell（Th1和Th2），它们在缺血性卒中的作用是不一样的。Th1型和CD8+细胞对缺血性脑损伤发挥主要的病理作用，而Th2型则有减轻炎症反应、减缓损伤的作用。研究证实，Th1/Th2所占比例决定了缺血性卒中的病情程度[7-8]。IL-33可促使加重炎症反应的Th1向抵抗炎症的Th2转化，并同时抑制辅助性T细胞（Th17）介导的炎症反应，总之，IL-33被认为可能在颅内血管硬化斑块的形成中起到保护效果[7]。研究颅内动脉硬化斑块形成过程中这些炎症因子的损伤与保护机制，对于缺血性卒中的治疗及评估疾病的预后有十分重要的意义。

1 IL-17在颅内动脉硬化斑块中的作用

IL-17是白介素家族的一大类。主要是由Th17分泌[9]，Th17的生成主要是在胸腺，也可以由其他细胞类型转化而成[10]。当前已知成员包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F[11]。研究表明，IL-17受体（IL-17R）是独特同源信号Ⅰ型跨膜蛋白质受体，其基因位于第22对染色体上[9]。IL-17通过与IL-17R结合后激活包括MAP Kinases磷酸化[12]、NF-κB和AP-1等在内的多种下游途径[13]，诱导巨噬细胞产生与颅内动脉硬化斑块具有相关性的介质，比如CXCL1、CXCL2、IL-6、TNF-α、IL-1β和MCSF等[6，11]。IL-17可能与这些相关介质产生协同作用以放大炎症反应，加重大脑动脉硬化斑块的形成[13-14]，且加重脑梗死部位的组织损伤[11]。缺血性卒中急性期后由于血管痉挛，内皮细胞损伤，炎症免疫细胞激活，直接或间接引起IL-17增高，从而增强炎症反应，造成血管内皮下免疫复合物沉积，进而促进血栓形成，加重脑组织损伤，形成恶性循环[15]。另有研究表明，IL-17还可增加粥样斑块的不稳定性，导致斑块破裂[16-17]。由此可见，IL-17具有促进颅内血管形成硬化斑块的作用[10]。对于缺血性卒中患者，IL-17是一项危险因素[18]。

2 IL-33在颅内动脉硬化斑块中的作用

IL-33被证实结构与白介素1β（IL-1β）相似，故认为是白介素-1家族的成员。IL-33存在于很多组织中，在脑、脊髓组织中含量较高。IL-33的受体由ST2和IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）共同组成的二聚体构成，其中IL-1RAcP是非特异性，存在于所有白介素受体内，而跨膜型ST2（ST2L）则是选择性表达于Th2细胞等固有免疫细胞的表面。ST2L不能与其他配体结合，只与IL-33结合[8]。IL-33与受体结合激活IL-33/ST2途径包括NF-κB、MAPKinases等下游通路，促进Th2细胞的激活，进而可促进IL-5、IL-4等抑炎因子的生成，以及减少TNF-α、IFN-γ等促炎因子的分泌[19]。在炎性刺激下，IL-33还可以起到提示机体做出应对的作用[7]。IL-33在不同的疾病中，所表现的免疫调节反应是不一样的。如在心脑血管动脉硬化等Th2型介导的疾病中，IL-33、IL-4含量明显增高，IL-33可通过IL-4促进Th1转向Th2，打破二者平衡而起到保护作用，因而增强Th2细胞介导的炎症反应，阻止颅内动脉斑块的进展。另一方面，在颅内动脉硬化斑块形成中，氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）是对机体有害的，IL-5可诱导这种LDL的抗体产生，逆转斑块的发生，从而发挥抗炎效应，减轻组织损伤。以上研究表明，IL-33抗动脉硬化斑块的形成可能是通过IL-5诱导ox-LDL抗体产生来实现的[20]。同时，其他研究显示在体外培养由巨噬细胞分化成的泡沫细胞时，加入IL-33可以减少泡沫细胞对ox-LDL和乙酰化LDL的吸收，同时增强总胆固醇的代谢，可见IL-33通过对泡沫细胞的作用来控制血脂，IL-33还抑制脂质摄取和存储的基因表达，如ABCA-1和ABCG-1基因。总之，IL-33在颅内动脉硬化斑块形成中的保护作用通过很多方面得到充分体现，为抗颅内动脉硬化治疗指明了新的方向[21]。

3 IL-33与IL-17的关系

最近研究发现，IL-33对缺血性卒中患者的保护作用可能与促进Th1转向Th2，打破二者平衡和抑制Th17型免疫应答有关。变态反应性脑脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）是Th17/Th1细胞免疫反应介导的自身免疫性神经病，研究发现，IL-33通过抑制IL-17和IFN-γ产生而缓解EAE的发展。Th17细胞表面并不表达ST2L受体，IL-33影响IL-17的分泌可能存在其他机制。在另一项研究中，减少IL-33可增加缺血性卒中对象血清中IL-17的表达，相反，增加IL-33可减少血清中IL-17的水平，而且还减低了病变部位和脾脏中Th17的表达，验证了IL-33有益的同时也进一步表明了Th17和IL-17在缺血性卒中的消极影响[19]。由此可见，IL-17与IL-33在颅内血管硬化斑块的形成中互为拮抗作用，颅内动脉粥样硬化斑块的急性脑梗死患者较颅内无斑块的急性脑梗死患者，血清中IL-33含量低、IL-17含量高，且前者较后者预后稍差。

4 展望

脑梗死严重危害人类健康，提高急性脑梗死患者的治疗效果和功能恢复，降低病死率和残疾率是十分必要的。颅内动脉斑块，尤其是不稳定斑块的脱落极易导致缺血性卒中的发生。IL-17促进炎症反应，参与了脑梗死的整个发病过程，并且还影响颅内血管斑块的稳固性，与疾病的转归及预后息息相关；IL-33在脑梗死病程中可能起到一个保护作用，抑制炎症反应，抗动脉粥样硬化。

综上所述，从动脉硬化斑块的形成到急性脑梗死的发病、转归整个病程中都有IL-17和IL-33的参与。脑梗死后促炎介质和抗炎介质大量释放，引发一系列免疫作用，两类炎症介质相互拮抗、相互协调，此消彼长地影响着缺血性卒中的预后。急性脑梗死患者血清指标中IL-17、IL-33的含量变化，可作为监测疾病病情严重程度的一项指标，有助于我们了解脑梗死的损伤机制和保护机制，从而为指导缺血性卒中的临床治疗及评估预后恢复情况以及对于缺血性卒中的预防提供了有利依据。如何降低急性脑梗死患者的促炎因子，升高抗炎因子，将是我们今后工作的研究方向。

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