不宁腿综合征与卒中相关性的临床证据和可能机制

郑姣琳，陈红媛，王化冰

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）与卒中均为神经系统的常见疾病，二者均可导致不同程度的神经功能异常，影响患者的生活质量[1-4]。RLS主要表现小腿难以言状的不适感或感觉异常，有强烈的活动肢体的欲望，在安静或休息时加重，活动后可缓解，80%～90%的RLS患者合并睡眠周期性肢动（periodic limb movements in sleep，PLMS）。PLMS常见于累及脊髓的各种疾病，如多发性硬化、Isaac综合征（神经性肌强直）、运动神经元病、颈椎关节强硬、脊髓损伤、肿瘤、椎管麻醉和脊髓空洞症等[5]，但PLMS也可见于脑桥梗死后[6]。

人群中RLS发病率为5%～10%，随年龄增长呈明显上升趋势。RLS分为原发性和继发性两类。50%以上的原发性RLS患者有家族史，多呈常染色体显性遗传，与CAG三核苷酸重复序列有关[7-8]。继发性RLS发病年龄较晚，常见于铁代谢障碍性疾病，如尿毒症、缺铁性贫血和胃切除术后，常继发于神经系统疾病如帕金森病、多发性硬化、周围神经病等，也见于应用某些抗精神病药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、抗组胺药等。

1 不宁腿综合征与卒中相关的临床实例

近年来临床观察发现，RLS患者罹患卒中的比例增加，卒中后出现RLS亦屡见不鲜，以下列举RLS与卒中关联的典型实例。

曾报道一例40岁男性因右侧轻偏瘫和构音障碍就诊[9]。此前1个月他曾来诊，是由于睡眠中经常出现反复的右侧腿动而使之惊醒，在卒中7 d后发现睡眠时右腿不自主运动呈踝膝部重复的刻板样屈曲，将要入睡时感觉右腿刺痛感。既往史为高血压和吸烟，但无睡眠障碍。神经系统检查见右侧肢体肌力Ⅳ级，无感觉缺失，右侧腱反射亢进，Babinski征阳性。脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示左侧放射冠小梗死，磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、常规实验室检查、心电图及超声心动图正常。3个月后右上肢无力近于恢复，但仍有下肢无力和PLMS。多导睡眠图（polysomnogram，PSG）显示睡眠效率低至62%，平均血氧饱和度为97%，PLMS指数为64次/小时，PLMS唤醒指数为6.8次/小时。该患者的特点是，卒中前1个月先出现PLMS，发生卒中后PLMS加重，梗死位于幕上的放射冠。

另一例58岁右利手患者因右侧轻偏瘫12 h入院[10]，高血压病史5年。神经系统检查语言正常，右侧轻偏瘫（肌力Ⅲ级），伴痛温觉及振动觉减退，右侧腱反射亢进和Babinski阳性。MRI可见左侧内囊后肢及邻近的苍白球急性散在的梗死，单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）示左侧基底节灌注明显减少。入院2 d后睡眠中出现右腿不自主运动，表现反复的踝和大趾背屈，随之膝部屈曲，有时先出现右足不适感，导致严重睡眠障碍，PLMS指数40.3次/小时。该患符合PLMS诊断标准，但不满足RLS基本标准。入院后5 d，患者右侧肢体肌力逐渐改善，应用左旋多巴100 mg/d右腿不自主运动显著改善，停药后曾再度加重，待用药3个月后得到很好的控制。此例患者特点是，卒中后2 d出现PLMS，但既往无睡眠障碍或不自主动作病史，是累及内囊后肢和苍白球的皮质下深部小梗死所致。

另报道48岁右利手的女性急性发病，出现左侧轻偏瘫[11]。脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查正常，36 h内偏瘫完全恢复，4 d后脑CT显示右侧豆状核纹状体区腔隙性梗死。偏瘫恢复后翌日患者出现两小腿不适感，夜间明显，午夜尤重，影响睡眠，有不可遏制的活动肢体和下床踱步的欲望，每次发作持续约30 min，几乎每晚出现，夜间常惊醒，伴白天嗜睡。家人发现患者夜间熟睡中常有腿动，但以前无此症状，其表现符合国际不宁腿综合征研究组（International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）诊断标准。神经系统检查正常，入院后1个月MRI检查见右外侧豆纹动脉供血区小缺血性梗死，累及部分尾状核、壳核及内囊；各项常规和辅助检查正常。睡前服用阿米替林25 mg共4 d无效，之后每晚给予普拉克索0.25 mg，感觉和运动症状改善约3周，之后又出现症状，普拉克索加量至0.50 mg/d，疗效不明显。约一年半患者RLS症状无变化，仍服普拉克索0.50 mg/d。

国内曾见一例脑梗死后出现RLS的报道[12]，50岁男性患者因左上肢无力和不适感，伴左口角流涎3 d住院。3 d前患者曾出现左上肢持物不稳，2 d前出现流涎，说话语速变慢。既往有高血压、糖尿病、胃溃疡及睡眠障碍等，偶服地西泮类可入睡。吸烟数十年，少量饮酒。神经系统查体见左侧鼻唇沟浅，四肢肌力正常。脑MR弥散加权像（diffusion weighted imaging，DWI）显示右基底节区急性脑梗死。计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）可见双侧颈内动脉虹吸段钙化灶形成，颅内动脉未见明显异常。住院期间患者肌力恢复正常，但夜间反复出现左上肢不适感，彻夜难眠，在走廊来回走动，给予吡贝地尔缓释片25 mg睡前服后，当晚上肢不适感明显减轻，能入睡约4 h，3个月后逐渐减量至12.5 mg。

此外，临床医生很早就注意到，脑桥梗死后可能出现PLMS[6]。例如，一例62岁右利手女性在1个月前因短暂性缺血发作（transient ischemic attack，TIA）出现右侧一过性轻偏瘫入院。高血压病史5年，但血压控制很稳定。神经系统检查无著征，包括无锥体束征。睡眠视频监测观察到患者踝部反复背屈，随之膝、髋部抽动，不自主动作以25～50 s的间隔周期性出现。入院后MRI显示左侧脑桥中部小梗死，服用左旋多巴50 mg后PLMS几乎完全消失。另一例53岁男性患者因右侧轻偏瘫5 h入院，既往健康，也无睡眠障碍病史。神经系统检查无异常，入院当日MRI显示左侧脑桥中部梗死灶。2 d后患者睡眠中出现右腿异常运动，右踝呈反复快速背屈，每15～25 s重复出现，服用小剂量多巴胺激动剂培高利特0.15 mg，症状在1周内显著改善。

2 不宁腿综合征与卒中相关的临床研究

许多RLS与卒中共病的临床实例提示二者有密切的相关性，给临床医生巨大的启示，并引起高度的关注，正在成为研究的热点，近年来RLS与卒中关联的临床研究不断涌现。

为评价RLS与急性卒中或TIA的关系，曾进行一项院内病例对照研究[3]。149例患者中有22例（15%）以及298例对照组患者中10例（3%）罹患RLS（P＜0.0001）。采用脑血管病危险因素，即高血压、高脂血症、糖尿病及体质指数（body mass index，BMI）作为预测因子的多元逻辑回归模型，确定卒中/TIA与RLS显著关联，卒中/TIA患者中RLS与对照组的比值比为7.60[95%可信区间（confidence interval，CI）2.07～27.87，P=0.002]。另一个调整可能的RLS危险因素，即高血压、高脂血症、糖尿病、BMI、贫血和肾功能下降的多元逻辑回归模型，确定卒中/TIA与RLS显著相关，比值比为6.85（95%CI6.85～1.79，P=0.005）。以高血压、高脂血症、糖尿病、BMI、贫血和肾功能降低作为预测因素的逐步逻辑回归分析表明，只有卒中/TIA预测RLS与以RLS为基础的多元模型有相似的6.54的比值比（odds ratio，OR）（95%CI2.63～16.27，P＜0.0001）。可见卒中/TIA患者RLS患病率显著高于对照组，可确认RLS与急性卒中/TIA呈显著相关，但由于横断面设计不能确定两者间的因果关系。

另一项研究评估卒中患者中RLS患病率，确定卒中部位与RLS症状的解剖学关联性[13]。对神经科3年中连续收治的346例卒中患者进行预先设计的睡眠问卷调查，但排除昏迷（Glasgow昏迷量表评分＜15）或失语症、肾损伤及周围神经病等患者。根据IRLSSG的标准诊断RLS，并进行PSG检查，确定35例（10.11%）符合RLS诊断标准，RLS在卒中前已存在平均（60±40）个月，平均发病年龄（52.94±10.32）岁，其中24例（68%）有卒中受累半球对侧的RLS症状（8例为一侧性，16例为明显不对称性RLS），影像学显示29例（82.86%）为皮质下卒中（16例为出血性，13例为缺血性）。卒中前RLS患者与无RLS而仅有皮质下卒中的患者不同（分别为82.9%和31.5%，P＜0.001）。皮质下卒中与皮质卒中患者最显著区别是卒中前RLS（22.83%与2.74%，P＜0.001），其他为高血压史和出血性卒中类型。因此，出现皮质下卒中患者可能早已存在RLS，特别是单侧或非对称性RLS。RLS常见的偏侧化可能对卒中有预测价值，并可能成为未来研究的热点。

在英国南威尔士，对1986例55～69岁的男性RLS及其他睡眠障碍患者进行为期10年的随访[14]，患者在其伴侣的帮助下完成一份睡眠模式调查问卷，询问睡眠障碍症状如失眠、打鼾、不宁腿、阻塞性睡眠呼吸暂停和白天嗜睡等。在此10年期间107例发生缺血性卒中，213例罹患缺血性心脏病事件。高达1/3的患者至少有一种睡眠障碍症状，1/3的患者白天嗜睡。与无此症状者相比，在任何睡眠障碍患者中经调整后缺血性卒中相对比值显著增加，与睡眠呼吸暂停相关性最强（相对比值1.97；1.26～3.09）。白天嗜睡与卒中的关联无显著性。有睡眠障碍症状患者与缺血性心脏事件相关性增高，但差异无显著性，而白天嗜睡除外（相对比值1.41；1.04～1.92)。结果表明，经常有睡眠障碍患者缺血性卒中风险增高，而白天瞌睡与缺血性心脏病事件显著增加有关。

在一项经MRI检查确诊的137例缺血性卒中研究中[2]，17例（12.4%）患者出现卒中后RLS，符合IRLSSG诊断标准。卒中后RLS在33例基底节/放射冠梗死患者中为10例（30.3%），8例内囊性梗死患者中1例（12.5%），7例丘脑梗死患者中1例（14.3%）。此外，54例皮质梗死伴和不伴皮质下受累患者出现1例（1.9%）RLS，18例脑桥病变患者出现4例（22.2%）RLS。以上结果显示，罹患卒中相关的RLS在皮质病变组仅1例，而皮质下病变组16例，提示皮质下脑区病变，如锥体束、基底节及脑干轴参与运动功能和睡眠-觉醒周期，缺血性卒中后可能导致RLS症状。另一项RLS患者卒中发病率的研究发现，RLS患者卒中发病率较普通人群更高[15]。COSENTINO等[16]发现在连续入院的RLS患者中16.1%患者出现卒中，也认为脑血管疾病在RLS患者中更常见。

3 不宁腿综合征与卒中相关的可能机制

上述的RLS与卒中关联的临床实例以及二者关联性的临床研究均高度提示RLS与卒中的密切关系。RLS的发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与遗传、铁缺乏或代谢异常、多巴胺系统功能障碍、中枢神经系统兴奋性氨基酸增加等因素有关[1]。对PLMS的发病机制也尚无共识，然而，PLMS患者对多巴胺能药物的出色反应，以及多巴胺受体阻滞剂使之恶化，表明多巴胺系统在PLMS发病机制中起关键性作用。

3.1 铁缺乏或代谢异常与多巴胺功能障碍卒中患者 RLS患病率明显高于一般人群，多项研究报道，急性缺血性卒中合并RLS可能与发生的缺血部位有关[2-4，6，10-11，17]。LEE等[2]研究表明，缺血性卒中合并RLS的缺血部位多位于基底节区和脑桥，其中30.3%的缺血性卒中合并RLS的梗死位于基底节和放射冠区，17.4%位于脑干，12.5%位于内囊，14.3%位于丘脑。通过对正常人群的脑MRI研究发现，黑质、丘脑、壳核、齿状核、尾状核、苍白球等的铁含量较丰富[18-19]。铁的代谢与中枢神经系统多巴胺代谢密切相关，目前普遍认为铁代谢异常及多巴胺和γ-氨基丁酸功能障碍是RLS可能的发病机制。基底节区梗死患者发生RLS可能与缺血导致多巴胺代谢障碍和铁含量异常相关。

3.2 脊髓上部神经中枢抑制机制的作用 脑桥梗死时可能出现RLS，因为可能累及脑干网状结构或脑桥核，导致脊髓上部神经对脊髓发放的抑制冲动减少，使脊髓传递通路去抑制化及某些神经传导通路受损[20-23]。目前，相关的神经传导通路机制尚不能明确，下丘脑多巴胺神经元胞体A11区核团至脊髓背侧灰质的多巴胺能神经递质传导通路也是研究的热点[17]。

3.3 交感神经过度兴奋与脑血流调节障碍ULFBERG等[20]在一项对154 000例瑞典居民RLS发病率研究中发现，RLS患者更易罹患高血压（OR1.5，95%CI0.9～2.4）和心脏病（OR2.5，95%CI1.4～4.3）。高血压和心脏病作为脑血管疾病的独立危险因素，可导致卒中发病风险明显增加。多项研究认为RLS患者高血压、心血管疾病增加可能与交感神经过度兴奋相关[17，24-27]。WALTERS等[17]认为多巴胺能抑制交感神经节前纤维，尤其下丘脑A11功能区多巴胺对脊髓侧角交感神经中枢有抑制作用，当RLS患者多巴胺功能障碍或多巴胺缺乏时机体交感神经紧张性增加，呈现过度兴奋状态，副交感神经被抑制，下丘脑-垂体-肾上腺轴活动增加，导致心率增快、日间血压增高与波动、加速糖耐量异常和胰岛素抵抗发生，促进动脉粥样硬化斑块形成和破裂[17，24-28]。因此，对糖尿病和心血管疾病发生发展有重要影响，从而直接或间接地增加卒中风险。

3.4 5-羟色胺水平与卒中后抑郁 抑郁症是脑血管疾病常见的并发症，发生率可达40%～60%[29]。BECKER等[30]研究了RLS与抑郁的关系，结果显示二者可能有共同的发病机制，抑郁症患者多巴胺系统参与个体积极性、注意力及快感表达的调控缺乏。多巴胺受体激动剂能治疗抑郁症，也说明多巴胺代谢障碍可能参与抑郁症的发生，而多巴胺代谢障碍也是RLS的发病机制之一，提示抑郁症与RLS之间可能存在发病机制的联系。BAUGHMAN等[31]报道SSRIs类抗抑郁药如西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀等导致RLS发生，机制可能与此类药物影响5-羟色胺、去甲肾上腺素的同时也减少多巴胺能神经递质有关。卒中后5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺能神经递质减少和神经传导通路异常导致抑郁症发生，这些机制也可能使卒中后RLS发病率升高。此外，SAKKAS等[32]对血液透析患者及AUKERMAN等[33]对社区老年人群的研究发现，适当的体力锻炼能显著缓解RLS患者症状。由于卒中的致残率较高，卒中后患者活动减少，体力活动过少与RLS发生也有一定的相关性。

3.5 睡眠质量下降及不良生活习惯 RLS、PLMS、失眠和OSA患者具有共同的临床特征，如睡眠时间减少和夜间觉醒增加，使交感神经激活，进而导致血压增高、心率增快，成为心脑血管疾病的危险因素。RLS因睡眠质量不良导致白天嗜睡、日间活动能力下降及不良情绪等，均可能增加脑血管病发病率[34]。VON RUESTEN等[35]的一项前瞻性研究发现，每天睡眠时间＜6 h的人群更易罹患卒中。SHANKAR等[36]在一项372 144例人群的疾病危险因素调查中也发现睡眠时间＜6 h的人群易患卒中、冠心病、糖尿病和肥胖等。有研究认为，睡眠剥夺可能通过血脑屏障相关的多种细胞如血管内皮细胞、炎性细胞、星形胶质细胞、血管周细胞的功能，参与卒中的发生和发展[37]。另外PROVINI等[38]报道RLS患者夜间吸烟明显增多，可能与不良睡眠质量导致的情绪障碍相关，吸烟作为卒中的独立危险因素也可导致RLS患者卒中发病率增加。

RLS/PLMS与高血压的关系以及RLS/PLMS和睡眠障碍对血压和心率的影响可以部分解释一些患者难治性高血压的原因。PSG监测可能帮助确定RLS/PLMS在高血压前期或难治性高血压的作用。卒中与RLS常共病出现，合并RLS的卒中患者神经功能康复较无RLS的患者延缓，同时RLS导致的抑郁、白天过度嗜睡、执行功能障碍等也可加重卒中患者肢体活动和认知功能障碍[39-41]。

综上所述，卒中与RLS存在明确的相关性，二者有共同的危险因素，且发病机制亦有重叠。急性缺血性卒中合并RLS可能与梗死部位相关，病灶部位铁含量异常及多巴胺功能障碍，交感神经过度兴奋及下丘脑-垂体-肾上腺轴活动增加均可能与RLS相关。此外，RLS患者心率增快，血压升高，引发心房颤动等各种心律失常，可能增加缺血性卒中的发病风险，或由于心血管事件风险而增加卒中的发病风险。因此，RLS可以作为预示卒中的一种危险因素，对RLS患者特别是重症患者可能有警示作用。至于RLS与卒中孰因孰果，还需进一步的临床和实验研究证实。早期诊断和治疗RLS可能有助于预防卒中或促进卒中患者的康复。

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