不宁腿综合征是卒中的危险因素

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是临床常见的病因不明的感觉运动障碍性疾病，特征是小腿不适感或感觉异常，伴活动小腿的强烈愿望，也称为胫部不宁性焦虑（anxietastibiarum），常描述为一种深部的、异常痛苦的、跳动的、烧灼样、蠕动样、挤压样、撕裂样疼痛，症状呈昼夜规律变化，在夜间睡眠或安静时出现，常导致睡眠剥夺，活动后可缓解。本病最早由英国著名解剖学家和医生Willis（1685年）描述，瑞典医生Ekbom在1945年最早描述为不宁腿，故称为威利斯-埃克波姆（Willis-Ekbom）病，1960年国际正式命名为不宁腿综合征[1]。

RLS流行病学研究显示，其见于任何年龄，以中年人多见，发病率随年龄增长。欧美等国近年来根据国际不宁腿综合征研究组的诊断标准调查RLS患病率：法国采用面谈方式患病率为8.5%[2]，德国采用面谈方式患病率为10.6%[3]，欧洲与美国采用调查问卷方式患病率为11.1%[4]，日本调查问卷4612人患病率为5%，新加坡患病率＜1%[1]。目前国内尚无RLS患病率资料，但从上述各国提供的RLS患病率之高与目前国内临床诊断率较低提示，神经科医生对RLS认识不足，临床可能存在较多的漏诊和误诊。

1 RLS的病因和发病机制

RLS与遗传和环境因素有关，临床通常分为特发性与症状性两类[1]。大多数患者为特发性或原因不明[5]，25%～50%的特发性RLS患者有家族史，多呈常染色体显性遗传，与CAG三核苷酸重复序列有关[6]。症状性RLS通常发病较晚，常见于缺铁性贫血、尿毒症、多发性神经病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、脊髓疾病、甲状腺功能减退、帕金森病、多发性硬化、卒中、癌症、淀粉样变性、慢性阻塞性肺病以及妊娠期等；抗精神病药（如吩噻嗪类、锂剂、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂），多巴胺受体阻滞剂等均可能诱发RLS或使之症状加重。

RLS发病机制不清，目前认为与中枢神经系统的铁缺乏有关。铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体的辅助因子，铁摄取障碍可使脑黑质神经元受损，导致多巴胺系统功能障碍，应用多巴胺受体激动剂和美多芭可使症状明显缓解；相反，多巴胺受体拮抗剂、抗精神病药可诱发RLS，证明多巴胺系统功能障碍导致发病。

2 RLS与卒中的密切关联

RLS和卒中均为神经系统常见疾病，二者有密切的联系，卒中患者常伴发RLS，RLS也可增加卒中发病风险，二者互相影响，可能有关联性发病机制。近年来卒中患者伴RLS诊断率显著提高，正逐渐引起临床医生的重视，但仍有许多卒中患者的RLS被漏诊，未能得到及时治疗。

卒中患者RLS发病率明显高于普通人群。LEE等[7]在一项卒中并发RLS的研究中发现，137例卒中患者中新发的RLS为12.4%。SCHLESINGER等[8]在一项卒中患者与正常人RLS发病率对比研究中发现，149例卒中患者中有21例罹患RLS，发病率为15%，显著高于正常人群中RLS发病率（3%）。MARQUEZROMERO等[9]和FERRE等[10]的研究也证明卒中患者的睡眠障碍包括RLS发病率均升高。

此外，80%～90%的RLS患者伴发一种睡眠异动症，称为睡眠周期性肢动（periodic limb movements in sleep，PLMS），表现为一或两个小腿屈肌收缩伴足踝背屈和膝、髋部屈曲，以每20 s的间隔出现，常见于非快速眼动期睡眠Ⅰ或Ⅱ期。流行病学研究显示，RLS/PLMS患者中高血压、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和卒中发病率与患病率增加，RLS/PLMS患者常伴发睡眠障碍如失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA），也是高血压和心脑血管疾病的危险因素[11]，未经治疗的失眠和OSA可能成为不能控制的高血压、CVD及卒中的继发性病因。RLS/PLMS的伴发病，如肾衰竭、肥胖、糖尿病、铁缺乏和炎症性肠病也是引起高血压、CVD和卒中的危险因素。

RLS通常发病隐匿，呈缓慢进展性病程。但有文献曾报道一例64岁患者[12]，以典型RLS症状急性起病，因感觉异常需不停地活动小腿，伴入睡困难，活动后可减轻，翌日晨却出现构音障碍-手笨拙综合征症状。既往有高血压和吸烟史，检查血清铁、铁蛋白、转铁蛋白等均正常，脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示右侧脑桥基底内侧梗死，可能使皮质脊髓束、桥核及脑桥小脑纤维受累。应用阿司匹林、阿托伐他汀、奈必洛尔治疗，发病10 d后神经系统检查正常，国际RLS严重程度评分为严重（24/40）。多导睡眠监测显示睡眠结构片段化，觉醒指数35.62次/小时，夜间PLMS指数95.8次/小时，清醒时PLMS指数31.26次/小时。口服普拉克索后RLS症状和睡眠质量改善，3个月后RLS严重程度评分中度（8分），总PLMS指数降为4.51次/小时，16个月后仍需服普拉克索0.27 mg/d维持治疗。本例的RLS/PLMS与脑桥腔隙性梗死同时发生，导致构音障碍-手笨拙综合征，这一病例提示RLS可突然起病，在某些病例也可能成为卒中的预报指标，并提示临床上突发的RLS需注意脑干梗死的可能。

此外，曾报道3例急性脑桥梗死患者临床表现RLS或静坐不能[13]，以身体不同部位不宁症状突然起病，伴构音障碍或两腿无力等神经体征。脑MRI证实3例患者均为急性脑桥梗死，2例患者表现RLS，1例出现静坐不能，但症状很快就改善。这组病例证实急性脑桥梗死可表现继发性RLS和静坐不能，并有助于理解RLS和静坐不能的解剖学和病理生理学基础。作为不同的临床综合征，RLS与静坐不能临床表现相似，提示可能分享共同的病理生理学机制。

综上所述，RLS/PLMS与卒中具有密切的关联，可能存在因果关系。由于CVD或脑血管病可增加RLS发病风险，卒中常伴发RLS；RLS也增加卒中发病风险，是卒中的危险因素之一。因此，神经科医生应高度关注卒中患者的不宁腿综合征，临床给予适当的干预。

3 RLS与卒中的关联机制

目前有关RLS与卒中的关联机制有诸多解释，尚需深入的探讨[14]。SECHIA等[15]2008年首先报告一例患者，右侧豆状核纹状体区缺血性梗死后发生RLS伴PLMS和睡眠结构紊乱。最近已提出基底节-脑干系统在控制运动行为和调节醒觉-睡眠的作用，可能解释这类患者发生的RLS和失眠症状，该病例脑损伤的基底节区可能为RLS和PLMS病理生理学机制提示线索。

在LEE等[7]评估的137例急性卒中患者中，12.4%新发生RLS症状。这些RLS患者多见于皮质下基底节区病变，提示基底节区可能在RLS发病机制中起重要作用。先前报道的脑干梗死导致RLS病例[12-13]，认为脑桥旁中央结构损伤可导致RLS。基底节、脑干病变均可导致皮质脊髓束、脑桥核、脑桥小脑纤维损伤[13]，卒中病变阻断神经纤维束，产生脊髓去抑制过程可能导致RLS症状[15]，脑桥小脑环路被认为也是引起RLS的病理生理基础。

SCHLESINGER等[8]通过调查149例住院的急性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者（脑梗死110例，TIA 30例，脑出血9例）和298例对照组，评估卒中与RLS的联系，结果表明15%的卒中和TIA患者罹患RLS，对照组RLS发病率为3%，两组RLS发病率比较，差异有显著性（P＜0.0001）。应用脑血管疾病危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病及体质指数等作为预测因子的多元Logistic回归分析显示，卒中和TIA与RLS显著相关。多变量分析表明，RLS与卒中和TIA的关联可能与脑血管病危险因素有关，然而，由于RLS与卒中分享相同的危险因素，诸如高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖和吸烟等[16-18]，RLS或RLS伴PLMS可导致睡眠剥夺，也可增加脑血管事件风险[15，18]，但目前还无法得出RLS与卒中孰因孰果的结论。

功能磁共振研究指出，RLS和周期性肢动的部分活化的结构包括双侧小脑[19-20]。多巴胺受体激动剂治疗RLS有效，推测其发生机制与多巴胺能神经元A11区有关[21]。

4 卒中患者合并RLS治疗

充分认识卒中和RLS具有共同的危险因素，二者的发病机制可能存在重叠。临床遇到RLS患者，应注意RLS可能是卒中的危险因素，并筛查是否存在其他卒中危险因素，如高血压、高脂血症及糖尿病等，并给予适当的干预，预防卒中的发生。对于卒中患者也应关注是否合并RLS或PLMS，如早期诊断卒中合并RLS或PLMS，及时治疗有助于患者的康复。

此外，临床发现卒中合并RLS或PLMS患者，需确定患者是否存在RLS或PLMS的常见病因，如缺铁性贫血、尿毒症、多发性神经病、类风湿性关节炎、糖尿病、脊髓病变、甲状腺功能减退、帕金森病、多发性硬化等，是否有抗精神病药如吩噻嗪类、抗抑郁药等用药史，并给予对症治疗。

卒中合并RLS或PLMS药物治疗，宜根据患者主要症状及严重程度采取个体化方案[1]。首选新型非麦角类多巴胺受体激动剂如普拉克索，其选择性地作用于D3受体，小剂量0.125 mg起始即可减轻PLMS症状，0.25 mg/d常可以明显减轻RLS的感觉症状和改善睡眠质量，如效果不明显可加量至0.5～0.75 mg/d。由于该药耐受性较好，可快速增至有效剂量，不良反应较轻如恶心和嗜睡等。罗匹尼罗是D2受体高选择性非麦角类多巴胺受体激动剂，是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）首个批准治疗RLS的药物，1.5～4 mg睡前服，可明显改善RLS症状、减少PLMS及缩短入睡时间。严重的RLS通常需终生用药，难治性患者可考虑联合用药，包括多巴胺能药物和氯硝西泮等。长期药物干预RLS或PLMS症状及睡眠障碍是否可降低患者高血压、CVD和卒中风险仍需进一步探索。

由于RLS可导致睡眠剥夺、抑郁症及不良的睡眠习惯等，均能增加卒中的风险。苯二氮卓类可减轻RLS导致的失眠，最常用氯硝西泮1 mg睡前服，可提高睡眠质量，是治疗RLS有效的附加用药[1]。卒中患者需治疗高血压、糖尿病和高脂血症等原发病，以及治疗可能的并发症如尿毒症、多发性神经病等。

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