一种半数致死浓度的新算法

朱 涛，赵前进，侯中丽

(安徽理工大学，安徽淮南 232001)

一种半数致死浓度的新算法

朱 涛，赵前进*，侯中丽

(安徽理工大学，安徽淮南 232001)

利用Thiele型连分式插值法，研究并建立简单的有理函数量效关系模型，以氟化钠水溶液饲养中华蟾蜍蝌蚪的毒性试验数据为例，求出浓度-死亡数的量效关系表达式，计算半数致死浓度值(median lethal concentration，LC50)并绘制量效曲线。对比其他计算方法，Thiele型连分式插值法计算LC50结果可信度高，且运算简单，逼近效果好。

半数致死浓度；有理逼近；连分式插值

在药物研究中，半数致死浓度(median lethal concentration，LC50)是衡量药物对实验动物毒力的重要指标。LC50是指全部实验动物中半数死亡时所需要的药物剂量，目前对LC50的计算方法很多，有寇氏法、改良寇氏法、坐标值图解法、概率单位法、线性回归法等[1-3]。在实际研究中，常用的药物浓度与动物死亡数量的量效关系模型大多是非线性回归模型。但是,有些非线性回归模型不能化为线性回归模型,难以估计参数。另外,有些非线性回归模型过于复杂,利用它求解LC50困难。为简便计算LC50，本研究基于Thiele型连分式插值[4-6]建立简单的有理函数量效关系模型，来简化半数致死浓度的计算。现将研究结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

依据文献[7]，以氟化钠(NaF)水溶液饲养中华蟾蜍36期蝌蚪的毒性试验数据为例，见表1。

1.2 方法

1.2.1 Thiele型连分式插值法 设点集X={x0,x1,…,xn}⊂[a,b]，函数f(x)在[a,b]上有定义。X上的Thiele型连分式插值为：

其中φ[x0,x1,…,xk]为f(x)在x0,x1,…,xk处的k阶逆差商，递推定义如下:

φ[xp]=f(xp),p=0,1,…,n

φ[x0,x1,…,xk]=

表1NaF水溶液饲养中华蟾蜍36期蝌蚪的毒性试验数据

Table1ThetoxicitytestdataofBufo gargarizanstadpolesat36thstageexposedindifferentconcentrationsofNaF

NaF浓度/(mg/L)ConcentrationofNaF蝌蚪数NumberofTadpoles死亡数Numberofdeath24h48h96h46060000500604445306055557060666600601112126306018212166060720447006029435073060284351760605260608006058606083060606060

用连分式插值作逼近时，可能会出现Rn(x)在插值区间内有极点。另外，随n变大，使得函数Rn(x)振荡加剧，同时使舍入误差的扩散加剧[8]。因此，当n较大时，对试验数据进行分组，用算术平均法压缩，压缩后的数据中含有原数据点的信息。将表1数据分成5组，按顺次，相邻的2～3个数为一组，得到4或5个新的插值点(x轴为药物浓度，y轴为蝌蚪死亡数)，以这样求得的有理函数作为量效关系模型。

1.2.2 数据处理方法 使用Maple17.0软件，运行Thiele型连分式插值命令语句，得出量效关系表达式，并通过解方程计算LC50；使用Matlab8.0软件，根据量效关系表达式，绘制量效关系曲线图。

2 结果

2.1 作用24 h的量效关系

由表1可见，660mg/L的NaF水溶液致死蝌蚪数目为7只，但该数据与相邻浓度作用结果相比，误差过大，在实际计算中应舍去。余下数据分5组计算时，插值区间出现极点。因此，对作用24h获得的数据，采用平均法压缩处理后，为避免极点出现，选择四个插值点，新的插值点分别为(496.67，3)、(600，11.67)、(715，28.5)、(796.67，56.67)，得到量效关系表达式：

当y=30时(试验动物总数为60)，得LC50=721.77 mg/L。

2.2 作用48 h的量效关系

数据采用平均法压缩处理后，得到新的5个插值点，分别为(480，2)、(550，5.5)、(630，17.67)、(730，48.67)、(815，60)，得到量效关系表达式：

当y=30时，得LC50=673.33mg/L。

2.3 作用96 h的量效关系

数据采用平均法压缩处理后，得到新的5个插值点，分别为(480，2)、(550，5.5)、(630，25.67)、(730，53.67)、(815，60)，得到量效关系表达式：

当y=30时，得LC50=642.61 mg/L。

2.4 量效曲线图与LD50

将上述量效关系表达式解方程后得出的LD50与其他方法计算结果比较(表2)。 绘制量效曲线图与试验数据散点图，并标注LD50(图1)。

表2 四种方法计算半数致死浓度结果(mg/L)

Table 2 The results of LC50from the four methods

时间/hTimeThiele型连分式插值Thiele-typecontinuedfractioninterpolation线性回归法Linearregression寇氏法Kochi概率单位法ProbitanalysisLC50可信浓度区间LC50trustedconcentrationrange24h721.77681.39686.22691.39700～76048h673.33653.57656.52663.10660～70096h642.61633.17635.57639.99630～660

3 讨论

在医学生物等科研工作中，药物的量效关系多为非线性关系，研究者常通过计算软件，依据数学模型的逼近效果，得到拟合量效曲线方程。但此类方程含有复杂的函数关系，使得求解难度大。而本文提出Thiele型连分式插值法的新算法，在简化求解LC50方面有以下特点。

3.1 获得量效曲线表达式，逼近程度高，计算LC50可信结果高

本研究中得出量效关系表达式，通过解方程即可求得LC50，计算结果均在试验结果的浓度区间，可信程度高(表1)；对比李翠萍等研究结果，其采用的3种计算方法中，每种方法的计算结果并非都在可信浓度范围内(表2)。故本方法计算LC50，逼近程度高。另外，依据表达式绘制的量效曲线图，反映了量效变化趋势(图1)。量效曲线逼近试验数据实际分布的各散点，呈先陡后平形态，效果较好(图1B和图1C)；量效曲线效果稍差，其原因在于该组试验数据中个别有较大的误差所导致(图1A)。

3.2 方法简单，表达式计算快捷

计算LC50的方法中，线性回归法需要将非线性数据进行初始转换处理后，才能进行运算，这样会造成数据特征的部分丢失，人为造成误差；寇氏法[9]需要满足反应量呈正态分布、药物浓度必须按等比级分布等条件，适用范围有局限性；概率单位法[10]是通过Probit分析后，利用概率或Probit模型，在95%置信区间中找到概率为0.5的估计浓度。而采用本方法得的出表达式，函数关系简单，利于求解，不会发生无法求解的现象。

图1 (NaF水溶液浓度-死亡数)散点图与量效曲线图

因此，通过建立简单的有理函数逼近非线性回归的模型，Thiele型连分式插值法计算LC50取得了较好的效果，该方法特点突出，优势明显，值得今后在药物研究中加以应用与推广。

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A New Algorithm of Median Lethal Concentration

ZHU Tao,ZHAO Qian-jin,HOU Zhong-li

(AnhuiUniversityofScienceandTechnology,Huainan,Anhui,232001,China)

With the application of Thiele-type continued fraction interpolation method, this paper studied and established of a model of a simple dose-effect relationship of rational function with the experimental data of the toxicity ofBufogargarizanstadpoles cultivated in the water solution of sodium fluoride as the case.The experiment was designed to acquire the expression of a dose-effect relationship between concentration and death in an effort to calculate median lethal concentration(LC50) and draw the quantity-effect curve. In comparison with other algorithms,the outcome of LC50with the application of the Thiele-type continued fraction interpolation was characterized as simple calculation and satisfactory approximation effect.

LC50; rational approximation; continued fraction interpolation

2015-10-14

国家自然科学基金项目((60973050)

朱 涛(1979-)，男，安徽淮南人，讲师，硕士，主要从事药物免疫学研究。*通讯作者

S859

A

1007-5038(2016)05-0074-03