不同工艺制备BCSⅡ类药物固体分散体的性质

时念秋，张 鸿，张 勇，冯 波，李正强，齐宪荣

(1. 吉林医药学院，吉林省 吉林市 132013； 2. 吉林大学生命科学学院， 长春 130012； 3. 北京大学药学院， 北京 100191)



·技术方法·

不同工艺制备BCSⅡ类药物固体分散体的性质

时念秋1,2△，张 鸿1，张 勇2，冯 波1，李正强2，齐宪荣3△

(1. 吉林医药学院，吉林省 吉林市 132013； 2. 吉林大学生命科学学院， 长春 130012； 3. 北京大学药学院， 北京 100191)

目的：制备生物药剂学分类系统Ⅱ(Biopharmaceutics Classification SystemⅡ, BCS Ⅱ)类药物非洛地平固体分散体，并比较各非洛地平固体分散体的性质。方法： 主要通过喷雾干燥法、微波淬冷法、冷冻干燥法和共沉淀法制备非洛地平/共聚维酮固体分散体，利用扫描电子显微镜(scanning electron microscope，SEM)、差式扫描量热(differential scanning calorimetry，DSC)和粉末X射线(X-ray diffraction，XRD)对所得固体分散体进行内在无定型性质分析，通过溶出实验来研究各工艺所得非洛地平固体分散体改善药物难溶性质的特征，通过超饱和实验研究聚合物对超饱和药物的结晶抑制效应。结果： 喷雾干燥法、微波淬冷法及共沉淀法所得固体分散体内部药物以无定型形式存在，冷冻干燥法所得固体分散体内部药物以微晶形式存在。微波淬冷法比其他方法更能显著地改善难溶性药物非洛地平的溶出(P<0.05)，60 min后溶出达到4.65 mg/L。共聚维酮能延缓或抑制超饱和非洛地平的结晶，在预溶最大量共聚维酮的溶液中，超饱和非洛地平在240 min时的结晶速率最小，为0.19 mg/(L·min)。结论：阐明了不同工艺所制得固体分散体的内在性质，为难溶性药物固体分散体的实际生产工艺选择提供参考。

非洛地平；药物制备；溶解度；固体分散体

生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system, BCS)由Amidon等[1]在1995年首次提出，主要强调药物的溶解性和肠道渗透性对于药物口服吸收生物利用度的重要性。目前，美国食品药品监督管理局和世界卫生组织等都已广泛接受了这种分类概念。根据药物的水溶性和肠道渗透性将药物分为4类：BCS Ⅰ类为水易溶性和肠道高渗透性药物，这类药物有较高的生物利用度；BCSⅡ类为水难溶性和肠道高渗透性药物，此类药物只需要增加溶出或溶解度即可提高生物利用度；BCS Ⅲ类为水易溶性和肠道低渗透性，此类药物需要增强药物的跨膜性；BCS Ⅵ类为水难溶性和肠道低渗透性药物，这类药物是制药领域的瓶颈区域，双重的挑战限制了它的商品化应用。BCSⅡ类药物是药物制剂研发重点关注的药物分类领域，其水溶性较差，有很多临床上的吸收及生物利用度障碍，并可能在蓄积部位产生高的局部浓度，可能产生强烈的毒副作用[2]。BCSⅡ类药物在到达靶部位起效前由于没来得及全部溶解吸收进入体循环而被排出体外。估计有20%～40%的现有药物或新发现的活性药物分子具有低的水溶性，存在着溶出或溶解度问题。采用合适的制剂策略来增加BCSⅡ类药物的溶解度，并增强其吸收及生物利用度显得尤为重要[3]。

BCSⅡ类药物的增溶有许多方法，包括微粉化技术、固体分散体技术、包合技术、微粒或纳米载体等[4]，固体分散体技术作为经典的制剂技术已经用于很多商业化的固体制剂的制备过程。药物在固体分散体中往往以无定型、微晶等形式存在，基质或载体不但可以增加难溶性药物的溶出或溶解度，而且还可作为药物结晶的抑制剂来稳定处于高能态的无定型药物的存在[5]。本课题组前期对无定型类聚合物和准结晶性聚合物改善固体分散体中难溶性药物的溶出及抑制药物结晶进行过对比研究[6]，并进一步分析了不同聚合物稳定超饱和系统的规律和特征[7]，研究结果也表明，无定型聚合物在改善难溶性药物溶出方面效果更强，纤维素类聚合物具有更加显著的抑制药物结晶的效应。

在固体分散体的制备中有很多新方法和策略不断出现，如热熔挤出法、喷雾干燥法、超临界流体技术、微波淬冷法、冷冻干燥法、电纺丝技术等。与常规的技术如熔融法和共沉淀法相比，这些技术具有很强的新颖性，但也存在着工艺过程长、操作复杂等缺点[8-10]，然而对同种药物，以不同工艺所得的固体分散体中药物以何种方式存在，药物与载体间作用力如何、药物的溶出加强效应如何等关键问题仍未完全阐明，这造成了对BCSⅡ类药物固体分散体的实际制备工艺选择上的认识不足。非洛地平是属于BCSⅡ类的一种模型药物[11]，主要用于治疗高血压。本课题以非洛地平作为模型BCSⅡ类药物，采用无定型聚合物共聚维酮(PVPVA64)为载体(图1)，利用多种热门技术(如喷雾干燥技术、微波淬冷技术、冷冻干燥技术)和常规技术(共沉淀技术)制备非洛地平固体分散体，进一步对各工艺所得固体分散体的内部微观形态、无定型状态、热行为、分子间相互作用、溶出加强效应及聚合物抑晶效应进行分析，为某些BCSⅡ类药物固体分散体的实际制备工艺选择提供参考。

图1 非洛地平(A)和共聚维酮(B)的分子结构式

Figure 1 Molecular structure of felodipine (A) and copovidone (B) in this research

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 仪器

CPA225D型电子天平购自德国Sartorius公司，UV-1800紫外分析仪购自日本岛津公司，ZRS-8G智能溶出试验仪购自天津天大天发公司，Scientz-12SN型冷冻干燥机购自宁波新芝生物科技有限公司，IKA RCT基本型数显加热磁力搅拌器购自德国IKA公司，BUCHI B290型喷雾干燥仪购自瑞士步琪公司；P70F23P-G5(SO) 型 Glanze微波炉购自广东格兰仕公司，RE52CS型旋蒸蒸发器及B-220型恒温水浴锅购自上海亚荣生化仪器厂，SHZ-Ⅲ型循环水式真空泵购自南京科尔仪器设备有限公司，PHS-3BW型pH计购自上海理达仪器厂，YDS-10液氮罐购自四川乐山东亚公司，DZF-6050真空干燥器购自南京科尔仪器有限公司，THZ-D台式恒温振荡器购自江苏太仓市实验设备厂，NICOLEP6700红外光谱仪购自美国赛默飞世尔公司，JSM-6490LV扫描电子显微镜购自日本电子公司，SDP-Q600差示扫描量热仪购自美国PA公司，D8X射线粉末衍射购自德国布鲁克公司。

1.1.2 试药

非洛地平购自湖北康宝泰医药公司，共聚维酮购自德国BASF公司，无水乙醇购自天津市永大化学试剂有限公司，无水甲醇(分析纯)购自天津大茂化学试剂厂，十二烷基硫酸钠购自德国BASF公司，其他试剂均为分析纯。

1.2 方法

1.2.1 不同工艺制备非洛地平固体分散体

1.2.1.1 喷雾干燥法 将非洛地平和共聚维酮按质量比1 ∶3 进行配比，溶于甲醇中,使用喷雾干燥仪进行固体分散体的制备,喷雾干燥仪仪器参数的设定为进口温度100 °C，出口温度60 °C，抽气力度100 %(40 m3/h)， 氮气流速600 L/h，进料速度15%(5 mL/min)， 冷凝温度-20 °C，所得产品过80～120目筛，转移至干燥器内密封备用。

1.2.1.2 微波-淬冷法 按质量比1 ∶3比例精密称量非洛地平和共聚维酮，装入自封袋内摇匀5 min，加入坩埚中(药量厚度50 mm左右)，放入微波炉，微波中火(功率700 W)10 min，趁热取出，快速用液氮(-196 °C)淬冷使其固化，放入真空干燥器内，真空干燥24 h，烘箱内烘干使其粉末化。取出并研细，过80～120目筛，转移至干燥器内避光密封备用。

1.2.1.3 冷冻干燥法 精密称量共聚维酮，置于烧杯中，加入100 mL蒸馏水，搅拌至其完全溶解。精密称量非洛地平加入至共聚维酮水溶液中，搅拌均匀，边搅拌边将非洛地平/共聚维酮(1 ∶3)混合溶液均匀转移至培养皿中，液面层约50 mm，保鲜膜封口，锡箔纸包裹避光，用针头扎出密集细小的小孔，放入冷冻干燥器中，冷冻24 h，抽干48 h，取出，混匀研细，过80～120目筛，转移至干燥器内避光密封备用。

1.2.1.4 共沉淀法 按质量比1 ∶3比例精密称量非洛地平和共聚维酮，置于自封袋内摇匀5 min，加入100 mL烧杯中，用甲醇使其溶解，超声30 min，将其转移加入茄形瓶中，至旋转蒸发仪蒸干溶剂。挥干物于50 °C真空干燥箱内放置24 h，取出并研细，过80～120目筛，转移至干燥器内避光密封备用。

1.2.2 物理混合物的制备

为了便于后续对照研究，同时制备非洛地平与共聚维酮的物理混合物。非洛地平与共聚维酮按1 ∶3比例精密称量，于研钵中研细，过80～120目筛,装于自封袋内，震摇摇匀5 min,均匀后，转移到10 mL EP管内，密闭封口避光保存备用。

1.2.3 扫描电子显微镜(scanning electron microscope，SEM)观察微观形态

将不同工艺制备的非洛地平固体分散体(以非洛地平、共聚维酮及物理混合物为对照)通过扫描电子显微镜来观察粒子表面的微观形态。扫描电子显微镜的操作电压为20 kV，取少量样品涂布在带有双面粘附胶的玻璃片上，并在氩气环境下喷金,放大不同倍数在SEM下观察。

1.2.4 粉末X射线(X-ray diffraction，XRD)分析

采用粉末X射线衍射技术分析药物的晶体状态。取不同工艺制备的非洛地平固体分散体(以非洛地平、共聚维酮及物理混合物为对照)30 mg，通过X-射线衍射仪来测定药物的结晶特征，该仪器使用CuKα射线为发射源[λ=1.541×10-10m(1.541 Å)],操作在电压为40 kV和电流为100 mA下进行。扫描速度为8°/min，扫描范围为5°～50° 2θ。取约50 mg待测样品粉末，压成薄片，放入X线衍射仪器中进行测定。

1.2.5 差式扫描量热(differential scanning calorimetry，DSC)分析

将各工艺制备好的非洛地平固体分散体(以非洛地平、共聚维酮及物理混合物为对照)通过差示扫描量热仪(DSC 822e, 梅特勒，瑞典)来测定药物的热行为，DSC仪以铟为内标，约5 mg的测试样品被置于铝盘内，放入DSC仪中，升温速率为10 ℃/min，温度范围为50～240 ℃。

1.2.6 红外光谱研究

将2～3 mg的不同样品(非洛地平原料药、共聚维酮、物理混合物及各固体分散体)分别与干燥的溴化钾均匀研磨混合，并使用粉末压片装置(FW-4A型)进行压片，在红外光谱仪下测定，扫描范围为400～4 000/cm，分辨率为1/cm。

1.2.7 溶出研究

采用桨法测定体外溶出度,转速为50 r/min，温度为37 °C，溶出介质为600 mL水[含0.2%(质量分数)十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate, SLS)]。精密称取非洛地平30 mg，物理混合物(1 ∶3)、各法制得的固体分散体120 mg(含非洛地平量等价为30 mg)，加入已经预溶含有SLS的600 mL水中,分别向溶出仪中投入各样品，于0、5、10、15、30、45、60、90、120 min时取样5 mL,采用0.45 μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液测定，同时补充同温同体积的介质。用紫外分光光度计在290 nm波长处定光密度D值,根据标准曲线带入D值，求出相对应的浓度值C,绘制溶出曲线并计算溶出速率,溶出速率为5 min时药物的溶出浓度与时间(5 min)的比值,每种样品在相同条件下测试3组(n=3)。

1.2.8 超饱和药物结晶抑制实验

取非洛地平30 mg溶于最少量的有机溶液(甲醇)中，形成均一待结晶的超饱和溶液，模拟超饱和药物体系[12],将此超饱和溶液加入预溶有共聚维酮的600 mL水中,预溶聚合物的(质量)浓度为50、100和200 mg/L,利用溶出仪在50 r/min条件下，于15、30、60、90、120、150、180、210、240 min时取出10 mL过滤(0.45 μm滤膜)， 取续滤液5 mL利用紫外分光光度计在290 nm处测定光密度。绘制结晶曲线并计算结晶速率,结晶速率为240 min时药物浓度与时间(240 min)的比值,相同条件下重复3次。

1.3 统计学分析

用SPSS 19.0软件进行统计学分析，实验数据以均数±标准差的形式表示，两组数据之间显著性差异用单因素方差分析进行，P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SEM观察微观形态(图2)

非洛地平晶体呈不规则的颗粒状结构(图2A)，共聚维酮微观呈现类球形的结构(图2B)。不同工艺制备的非洛地平固体分散体具有差异性的外观结构,微波淬冷法制备的固体分散体的微观结构呈现不规则的棱状结构，喷雾干燥法制备的固体分散体微观成球状或类球状结构，这可能是由于在喷雾干燥过程中物料在失去溶剂时自动收缩成球形所引起的，冷冻干燥法及共沉淀法制备的固体分散体的微观形态呈现无序的块状或颗粒状结构。

A, felodipine; B, copovidone; C, solid dispersions (SD), prepared by microwave-quench cooling method; D, SD prepared by spray-drying method; E, SD prepared by freeze-drying method; F, SD prepared by co-precipation method.

图2 不同制备工艺制备所得非洛地平固体分散体的微观形态观察

Figure2 Microscopic morphology observation of felodipine solid dispersions based on dⅡferent preparation technologies

2.2 粉末X射线分析(图3)

非洛地平晶体在10.48°、16.52°、20.72°、23.48°、26.52°和32.88°有显著的晶体衍射峰(图3A),共聚维酮为高分子聚合物，本身为无定型物质，无晶体衍射峰,两者的物理混合物显现出了非洛地平的特征晶体峰，分布在10.52°、16.56°、23.44°和32.72°处。在微波淬冷法、喷雾干燥法和共沉淀法获得的固体分散体中，药物的晶体衍射峰完全消失(图3D、E和G)，显示非洛地平在共聚维酮中主要以无定型形式存在(图3F),而冷冻干燥法获得固体分散体仍保留了部分非洛地平晶体衍射峰，主要在10.48°、16.64°和23.44°等处,无定型状态的形成对于药物的溶出改善具有更重要的意义。

2.3 差式扫描量热分析(图4)

非洛地平晶体的熔点适中，在150.04 ℃(图4A)；共聚维酮本身为高分子聚合物，无确切熔点，在DSC上也得到了证实(图4B)；非洛地平和共聚维酮的混合物出现了药物本身的熔点峰，但位置前移至148.46 ℃(图4C)；在微波淬冷法、喷雾干燥法和共沉淀法获得的固体分散体中，药物的熔点峰消失(图4D、E和G)，这也进一步辅证了非洛地平在共聚维酮中主要以无定型形式存在,而冷冻干燥法获得固体分散体出现了药物的熔点峰，主要在147.56 ℃(图4F)。以上DSC结果也与XRD结果相吻合，表明在微波淬冷法、喷雾干燥法和共沉淀法制备的固体分散体中，药物主要以无定型状态存在，而冷冻干燥法并不能获得完全无定型状态的非洛地平固体分散体，至少有一部分药物以晶体形式存在。

A, felodipine; B, copovidone; C, physical mixtures; D, SD prepared by microwave-quench cooling method; E,SD prepared by spray-drying me-thod; F, SD prepared by freeze-drying method; G,SD prepared by co-precipation method.

图3 不同工艺制得的非洛地平固体分散体(SD)的XRD分析

Figure3 XRD analysis of felodipine solid dispersions (SD) based on different preparation technologies

A, felodipine; B, copovidone;. C, physical mixtures; D, SD prepared by microwave-quench cooling method; E, SD prepared by spray-drying method; F, SD prepared by freeze-drying method; G, SD prepared by co-precipation method.

图4 不同工艺制得的非洛地平固体分散体(SD)的DSC分析

Figure4 DSC analysis of felodipine solid dispersions (SD) based on different preparation technologies

2.4 红外光谱研究(图5)

2.5 溶出研究(图6和7)

经考察在290 nm处共聚维酮对非洛地平测定无干扰,标准曲线为y=0.018 8x+0.000 3(R2=0.999 9)，线性范围为0.1～40.0 mg/L(图7)，非洛地平晶体溶出最小，120 min的(质量)浓度仅为0.19 mg/L，这也表明非洛地平的难溶性，而物理混合物及各固体分散体的溶出强于非洛地平本身，120 min时均显著地(P<0.05)地加强了非洛地平的溶出，相比其他3种工艺，微波淬冷法在120 min引起了最显著的溶出增强效应(P<0.05)，浓度达到4.65 mg/L，共沉淀法显示了仅此于微波淬冷法的溶出加强(图6)。计算了120 min的药物溶出速率发现，各固体分散体的溶出速率均显著高于原药组及物理混合物组(P<0.05)，微波淬冷法所得的固体分散体的溶出速率为0.038 9 mg/(L·min)，显著高于其他固体分散体组、非洛地平原药组和物理混合物组(图6，P<0.05)。基于以上溶出加强效应及溶出速率的分析，对于难溶性药物非洛地平，推断微波淬冷法是制备该药固体分散体的最适制备方法。

A, felodipine; B, copovidone; C, physical mixtures; D, SD prepared by microwave-quench cooling method; E,SD prepared by spray-drying method; F, SD prepared by freeze-drying method; G, SD prepared by co-precipation method.

图5 不同工艺制得的非洛地平固体分散体(SD)的FT-IR分析

Figure5 FT-IR analysis of felodipine solid dispersions (SD) based on different preparation technologies

2.6 超饱和药物结晶抑制实验(图7)

在不加入任何聚合物时，从超饱和状态，非洛地平显现出最快的结晶过程，在240 min，溶液中存留的非洛地平最少，显著的低于其他组(P<0.05)，只有1.86 mg/L,在预溶有共聚维酮的介质中，超饱和非洛地平结晶有所减缓,当预溶聚合物浓度最低为50 mg/L时，药物维持在约8 mg/L 90 min，随后开始快速结晶，240 min时的药物浓度降至2.37 mg/L，明显高于无聚合物组(P<0.05)。当预溶聚合物浓度增至100 mg/L时(图7C)，药物维持在8 mg/L以上浓度的时间达到150 min，延缓药物结晶时间进一步增加，120 min时的药物浓度为2.86 mg/L，明显高于无聚合物组及低浓度聚合物组(均P<0.05)。当预溶聚合物浓度进一步增加至最大值为200 mg/L时，药物维持在8 mg/L以上浓度的时间约为180 min，延缓药物结晶时间增加最长，120 min时的药物浓度为5.05 mg/L，显著高于无聚合物组及其他聚合物浓度组(均P<0.05)。在0时刻，药物在体系中待结晶的超饱和溶液的理论浓度为50 mg/L，根据0～120 min之间的结晶药物量计算结晶速率。未加聚合物的结晶速率显著高于各预溶聚合物浓度组(P<0.05)， 表明在不加入聚合物时药物结晶最快,预溶聚合物高浓度组(120 mg/L)在120 min的结晶速率为0.19 mg/(L·min)，显著低于不加聚合物组及低浓度组(P<0.05)、非洛地平原药组和物理混合物组(图6，P<0.05)， 表明聚合物的加入减少了药物的结晶速率，有效地延缓或一定程度抑制了超饱和非洛地平的结晶,以上结果表明，共聚维酮不但可以作为药物促进增溶的载体，还起到了抑制超饱和药物结晶的效应，即为良好的药物结晶抑制剂。

A, felodipine; B, physical mixtures; C, SD prepared by microwave-quench cooling method; D, SD prepared by spray-drying method; E, SD prepared by freeze-drying method; F, SD prepared by co-precipation method. *P<0.05 vs. group A (120 min); # P<0.05 vs. group E (120 min).

图6 不同制备工艺制备所得非洛地平固体分散体(SD) 的溶出曲线(左图)及溶出速率(右图)

Figure6 Dissolution curve (left) and rates (right) of felodipine solid dispersions (SD) based on different preparation technologies

A, no polymer; B, with pre-dissolved polymer (50 mg/L); C, with pre-dissolved polymer (100 mg/L); D, with pre-dissolved polymer (200 mg/L). *P<0.05 vs. group A; # P<0.05 vs. group D.

图7 在超饱和状态下共聚维酮的抑制药物结晶效应(左)及不同组的结晶速率(右)

Figure7 Inhibition effect (left) of copovidone polymers on crystallization of drugs in a supersaturated state and crysatallization rates of different groups (right)

3 讨论

近年来，很多活性药物成分(active pharmaceutical ingredient, API)因为水溶解性低在实际应用时遇到严重的障碍，水难溶性严重阻碍API的胃肠道吸收，并最终限制了它们的生物利用度及临床应用。为了改善这些难溶性API尤其是BCSⅡ类API的溶解度及溶出速率，已经有很多技术被报道，固体分散体技术是最易产业化应用的技术，目前也作为增加难溶性药物溶解度及溶出速率的经典策略。聚合物的采用不但可以促进溶出，还可以加强对于内部无定型药物结晶的抑制效应，这在本课题中已经得到体现。共聚维酮显著地延缓了超饱和状态下非洛地平的结晶析出，导致了更低的结晶速率，聚合物抑制药物结晶与其减少药物的分子流动性、药物产生分子间相互作用、聚合物的增塑效应等有关[12-13]。

然而，对不同工艺所得的BCSⅡ药物固体分散体性质改善方面仍缺乏对比研究，这种认识上的不足不利于各种制备技术的实际选择和应用。本课题的微波淬冷技术所制得的固体分散体比其他两种更能显著地改善非洛地平的溶出或溶解度，微波是一种电磁波，波长1 mm至1 m，频率在0.3～300.0 GHz[14]。微波并不是一种热，而是一种通过与物质相互作用(物质的离子、分子的偶极转动)从而产生热的能源[15]。根据某些学者的理论[16]，微波产生的热是高频场强中聚集的分子摩擦生热的结果，当微波频率接近极化分子共振频率时，偶极分子可以吸收微波能量并转换成热量[17]，已有报道[16]，采用微波辐射技术成功制备固体分散体、微球、凝胶珠、纳米复合材料等。本研究发现除冷冻干燥法外，其他方法获得的固体分散体中，非洛地平与共聚维酮存在着更强的分子间相互作用。喷雾干燥技术是将药物溶液或混悬液等用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使有机溶液蒸发形成干燥固体分散体的一项制备技术，目前，喷雾干燥技术在药剂学中已经用于干燥、制粒等过程，还用于制备微球和微囊。共沉淀法与冷冻干燥法在制备不同类型固体分散体中具有操作易行、方法简便等特点。本研究表明，基于非洛地平溶出加强的角度考虑，微波淬冷法是该BCSⅡ类药物固体分散体实际生产工艺中最适宜的方法，同其他制备技术相比，微波加热更加均匀，药物与聚合物内部分子可以产生均匀的质点振动，最后会形成内部均一的无定型状态。尽管有3种方法所制备固体分散体中的非洛地平都为无定型状态，但微波熔融物经过极速的淬冷，所形成的无序化程度可能高于喷雾干燥法、冷冻干燥法及共沉淀法等，这可能也是微波-淬冷法更显著加强非洛地平溶出的重要原因。

此外，微波辐射加热制备固体分散体还具有以下优点：(1)节能、热源可循、成本低；(2)加热中避免了使用有机溶剂，可以减少溶剂的成本，避免有机溶剂浪费以及残留的风险，具有“环境友好型”的优点；(3)微波能源可以快速改变药物的晶体状态，实现药物快速无定型化；(4)物品与热源不直接接触，为非接触加热，启动和结束快捷方便，不仅自动化水平高，而且安全程度更高[18]。微波技术在化学合成领域及药物制剂领域已经得到应用，利用微波技术改变BCSⅡ药物性质的实际应用方面可能具有更深远的应用价值。

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(2015-11-07收稿)

(本文编辑：王 蕾)

Study on the properties of felodipine solid dispersions prepared by different technologies

SHI Nian-qiu1,2△, ZHANG Hong1, ZHANG Yong2, FENG Bo1, LI Zheng-qiang2, QI Xian-rong3△

(1. Jilin Medical University, Jilin 132013, Jilin, China; 2. School of Life Science, Jilin University, Changchun 130012, China; 3. School of Pharmaceutical Science, Peking university, Beijing 100191, China)

Objective： To prepare felodipine/copovidone solid dispersions, which were made based on different preparation technologies. Insoluble felodipine was selected as the model drug in this research. This drug belonged to Biopharmaceutics Classification System Ⅱ (BCSⅡ) with insoluble property and good permeability across intestinal mucosa simultaneously. A comparative study was carried out for further investigating their corresponding pharmaceutical properties. Methods: Felodipine/copovidone solid dispersions were achieved by four methods including spray-drying method, microwave-induced fusion quench cooling method, freeze-drying method and co-precipitation method. These solid dispersions were produced based on corresponding processes that corresponded to these methods. Internal properties of co-povidone solid dispersions were analyzed by various approaches including scanning electron microscope (SEM), differential scanning calorimetry (DSC) and powder X-ray diffraction (PXRD). The improvement on insoluble properties of felodipine by solid dispersions produced by different technologies was characterized by dissolution experiments based on dissolution instrument. Crystallization inhibition effect of polymers against drugs was studied by supersaturated experiments through determining the concentration value at different time points. Results: The internal drug was dispersed in amorphous form in solid dispersions produced by spray-drying, microwave method, microwave/quench-cooling method and co-precipitation method. Freeze-drying method resulted in a form of crystal in felodipine/copovidone solid dispersions. Compared with other technologies, microwave-induced quench cooling method could significantly improve the dissolution of insoluble drug felodipine (P<0.05). The dissolution concentration reached approximately 4.65 mg/L at 60 min time point. Copovidone could inhibit or retard the crystallization of felodipine in a supersaturated state. In the solution pre-dissolved with maximum copoyidone po-lymer, the minimum crystallization rate of supersaturated felodipine was observed at 240 min time point. The value of crystallization rate was 0.19 mg/(L·min). Conclusion: The study is helpful to understand and clarify the internal properties of solid dispersions obtained by different technologies. The research also provides beneficial consultation for the choice of technology in practical production of drug-polymer solid dispersions.

Felodipine; Drug preparation; Solubility; Solid dispersions

国家自然科学基金(81602654)、吉林市科技发展计划项目(201464053)、吉林省教育厅项目(吉教科合字2015第401号)、中国博士后科学基金项目(2015M571374)和吉林省科技发展计划项目(20140311110YY、20160520046JH)资助Supported by the National Natural Science Foundation of China (81602654), the Jilin City Science and Technology Development Project (201464053), the Project of Education Department of Jilin Province (2015-401), China Postdoctoral Science Foundation (2015M571374), and Jilin Province Science and Technology Development Project (20140311110YY，20160520046JH)

时间：2016-11-25 16：27：04

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20161125.1627.002.html

R943

A

1671-167X(2016)06-1067-07

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.025

△Corresponding authors’ e-mail, shinianqiu2009@163.com, qixr@bjmu.edu.cn