依达拉奉对短暂性脑缺血的干预效果观察

刘静静

[摘要]目的 探讨依达拉奉对短暂性脑缺血（TIA）进展患者神经缺损功能的改善效果及其机制。方法 选取2015年4月～2016年4月在我院神经内科住院且符合入选标准的120例TIA患者作为研究对象，根据ABCD2危险分层分为高、中、低危组，各40例。将各亚组分为A组（依达拉奉治疗高危）、B组（依达拉奉治疗中危）、C组（依达拉奉治疗低危）、D组（基础治疗高危）、E组（基础治疗中危）、F组（基础治疗低危），各20例。比较各组发作时、治疗后第3、14、28天的NIHSS评分及日常生活活动能力评分，并记录不良反应发生情况。结果 C组和F组治疗后第3、14、28天的NIHSS评分显著低于A、B、D、E组，A组的NIHSS评分低于D组，B组的NIHSS评分低于E组，差异有统计学意义（P<0.05）。各组治疗后第3、14、28天的NIHSS评分均降低，差异有统计学意义（P<0.05）。C组和F组治疗后第3、14、28天的Barthel指数评分显著高于A、B、D、E组，A组的Barthel指数评分高于D组，E组的Barthel指数评分高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。各组治疗后第3、14、28天的日常生活活动能力评分均升高，差异有统计学意义（P<0.05）。各组均无明显不良反应。结论 依达拉奉可改善TIA高危、中危组的神经功能缺损，且安全性较高。

[关键词]依达拉奉；短暂性脑缺血发作；神经功能缺损；缺血/再灌注

[中图分类号] R743.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0107-04

[Abstract]Objective To explore the improvement of neurologic function impairment and the mechanism for Edaravone in patients with transient ischemic attack （TIA）.Methods 120 patients with TIA admitted to the department of neurology in our hospital and met the inclusion criteria from April 2015 to April 2016 were selected and divided into the highrisk group，the medium risk group and the low risk group according to risk stratification of ABCD2，40 cases in each group.Each subgroup was divided into group A （high risk group treated with Edaravone），group B （medium risk group treated with Edaravone），group C （low risk group treated with Edaravone），group D （high risk group treated with the basis for treatment），group E （medium risk group treated with the basis for treatment），group F （low risk group treated with the basis for treatment），20 cases in each group.The score of NIHSS and the score of daily life activities ability among each group was compared in attack，after treatment at the 3rd days，14th days，28th days and the incidence rate of adverse reaction was recorded.Results The score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group C and group F was lower than that in group A，group B，group D，group E，the score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group A was lower than that in group D，the score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group B was lower than that in group E，with significant difference （P<0.05）.The score of NIHSS after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in each group were all decreased，and the difference was statistically significant （P<0.05）.The score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group C and group F was higher than that in group A，group B，group D，group E，the score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group A was higher than that in group D，the score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in group B was higher than that in group E，with significant difference （P<0.05）.The score of daily life activities ability after treatment at the 3rd days，14th days，28th days in each group were all increased，and the difference was statistically significant （P<0.05）.There was no obvious adverse reaction in each group.Conclusion Edaravone can improve the neurologic function impairment of high，moderate risk groups with TIA，and the security is higher.

[Key words]Edaravone；Transient ischemic attack；Neurologic function impairment；Ischemia/reperfusion

随着我国人口老龄化的日趋加剧，脑卒中的发病率呈逐年上升趋势[1-3]，其中短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）因其可干预性较强，越来越受到人们重视。TIA发生缺血/再灌注损伤几乎不可避免。依达拉奉（Edaravone，MCI-186）作为神经细胞保护剂，具有清除自由基、抑制脑细胞的过氧化作用，可减轻脑缺血及继发脑水肿及组织损伤。本研究给予TIA患者依达拉奉干预治疗，旨在探讨依达拉奉对TIA缺血/再灌注的疗效及机制。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年4月～2016年4月在我院神经内科住院且符合入选标准的120例TIA患者作为研究对象，年龄50～78岁，平均（65±4.2）岁。根据ABCD2评分分为高危组（6～7分）、中危组（4～5分）和低危组（0～3分），各40例。将各亚组分为A组（依达拉奉治疗高危）、B组（依达拉奉治疗中危）、C组（依达拉奉治疗低危）、D组（基础治疗高危）、E组（基础治疗中危）、F组（基础治疗低危），各20例。

1.2入选标准及排除标准

1.2.1入选标准 ①发病时间<48 h；②符合2015年中华医学会神经病学分会脑血管病学组制订的中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防诊断标准[4]；③均经颅脑MRI确诊。

1.2.2排除标准 ①急性梗死以及合并其他中枢神经系统疾病；②近期有心肌梗死史、严重创伤或重大手术史；③有各种急慢性炎症、肿瘤、风湿及结缔组织病、肝肾心功能衰竭者。

1.3方法

所有患者均常规给予抗血小板聚集、降脂稳定血管内斑块、扩血管药物以及各种基础对症治疗。A组、B组、C组在此基础上加用依达拉奉注射液（商品名：必存，10 mg/支）30 mg+0.9%氯化钠溶液100 ml，静脉滴注30 min，2次/d，连续2周。为避免结果偏颇，由2位受过专业训练的医师通过面对面问卷患者及看护者在发作时及治疗后第3、14、28天进行美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）[5]及日常生活活动能力Barthel指数评分[6-7]，其得分值取均值。

1.4观察指标

①入组前进行临床病史资料收集和头颅MRI检查，详细记录患者的性别、年龄、入组时间、既往史、合并疾病和用药资料。②在治疗前及治疗后第3、14、28天进行血、尿常规以及肝肾功、心电图测定。③神经功能缺损评分在发作时及治疗后第3、14、28天进行，采用NIHSS评分及日常生活活动能力Barthel指数评分。④不良反应发生情况。

1.5统计学处理

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1各组不同时间段神经功能缺损评分的比较

各组发作时的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。C组和F组治疗后第3、14、28天的NIHSS评分显著低于A、B、D、E组，A组的NIHSS评分低于D组，B组的NIHSS评分低于E组，差异有统计学意义（P<0.05）。各组治疗后第3、14、28天的NIHSS评分均降低，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2各组不同时间段日常生活活动能力评分的比较

各组发作时的日常生活活动能力评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。C组和F组治疗后第3、14、28天的Barthel指数评分显著高于A、B、D、E组，A组的Barthel指数评分高于D组，E组的Barthel指数评分高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。各组治疗后第3、14、28天的日常生活活动能力评分均升高，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3各组的不良反应发生情况分析

各组未发生明显的不良反应。

3讨论

TIA是脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、未发生急性梗死的短暂性神经功能障碍。大量研究显示，TIA患者具有很高的卒中发生风险。TIA患者神经组织局部缺血后，自由基引发的过氧化使神经元丧失功能，从而导致细胞自由基产生恶性循环[8-9]。依达拉奉的化学结构为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是自由基清除剂，Sharma等[10-11]的研究认为，依达拉奉对脑梗死患者的神经功能缺损起明显的改善作用。本研究中，TIA患者存在缺血后再灌注，易出现氧自由基增多所致的再灌注损伤，而Hua等[12-13]在动物实验中证实依达拉奉能够防治大鼠缺血/再灌注损伤，但由于TIA的预后取决于其责任血管条件（如是否存在狭窄）、侧支循环建立、不稳定斑块情况、危险因素等，因此，本研究以ABCD2评分分层以及影像学为基础，在基础治疗的基础上给予依达拉奉静脉输液干预，观察其临床疗效。结果显示，虽然各组发作时的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），但C组和F组治疗后第3、14、28天的NIHSS评分较A、B、D、E组有显著差异，考虑其中危险因素占主要原因，其中D组的NIHSS评分及Barthel指数评分改善较A组显著，E组较B组显著（P<0.05），考虑依达拉奉在缺血/再灌注损伤中起到了清除自由基、阻断缺血后神经细胞损伤级联瀑布反应的作用。各组治疗后第3、14、28天的NIHSS评分及Barthel指数评分均改善，差异有统计学意义（P<0.05）。低危组改善不明显，可能与NIHSS评分及Barthel指数评分敏感度低相关。

依达拉奉是具有自由基清除作用的活性物质，其机制可能与其显著降低细胞内活性氧化应激生产、线粒体膜电位的损失和减弱碘乙酸（IAA）体外诱导神经元死亡相关[14]，可改善血管再灌注、血氧饱和度，降低氧化应激及血栓形成，减少缺血后白质损伤和学习障碍[15]，这在本研究中也得到了进一步证实，给予依达拉奉干预的高危及中危组复发后的神经功能缺损及日常生活能力均较非依达拉奉治疗组明显改善，且其主要代谢物——硫酸结合体和葡萄糖醛酸结合体均无活性，在对抗脑缺血时对血流动力学、自主神经功能、电解质平衡、血糖、脑内的单胺类递质水平及能量代谢的影响很小[16]。本研究给予依达拉奉干预入组前排除了肝肾损伤患者，干预后未出现转氨酶升高、皮疹等不良反应，不排除与本研究样本量小相关，需进一步扩大样本量或多中心研究以提高数据客观性。

综上所述，依达拉奉对TIA高危、中危、低危组的神经功能缺损均有改善，对高、中危组改善尤其明显，其机制可能与改善缺血/再灌注细胞损伤相关，且安全性及耐受性较好，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1]Wei JW，Heeley EL，Wang JG，et al.Comparison of recovery patterns and prognostic indicators for ischemic and hemorrhagic stroke in China：the China QUEST （quality evaluation of stroke care and treatment） Registry study[J].Stroke，2010，41（9）：1877-1883.

[2]郝子龙，刘鸣，李伟，等.成都卒中登记方法及3123例患者基本特征和功能结局[J].中华神经科杂志，2011，44（12）：826-831.

[3]Wang Z，Li J，Wang C，et al.Gender difference in 1-year clinical characteristics and outcomes after stroke：results from the China National Stroke Registry[J].PLoS One，2013， 8（2）：56-59.

[4]中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：258-273.

[5]Brott T，Adams HP Jr，Olinger CP，et al.Measurements of acute cerebral infarction：a clinical examination scale[J].Stroke，1989，20（7）：864-870.

[6]Van der Putten JJ，Hobart，JCFreeman JA，et al.Measuring change in disability after inpatient rehabilitation：comparison of the responsiveness of the Barthel index and the functional independence measure[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999，66（4）：480-484.

[7]Mahony FI，Barthel DW.Functional evaluation：the Barthel index[J].Stat Med J，1965，14：61-65.

[8]Demerle-Pallardy C，Gillard-Roubert V，Marin J G，et al.In vitro antioxidant neuroprotective activity of BN 80933，adual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidation[J].Neurochem，2000，74（5）：2079-2086.

[9]Wolvetang EJ，Johnson KL，Krauer K，et al.Mitochondrial respiratory chain inhibitors induce apoptosis[J].FEBS Letters，1994，339（1/2）：40-44.

[10]Sharma P，Sinha M，Shukla R，et al.A randomized controlled clinical trial to compare the safety and efficacy of edaravone in acute ischemic stroke[J].Ann Indian Acad Neurol，2011，14（2）：103-106.

[11]Nakase T，Yoshioka S，Suzuki A.Free radical scavenger，edaravone，reduces the lesion size of lacunar infarction in human brain ischemic stroke[J].BMC Neurol，2011，11：39.

[12]Hua K，Sheng X，Li TT，et al.The edaravone and 3-n-butylphthalide ring-opening derivative 10b effectively attenuates cerebral ischemia injury in rats[J].Acta Pharmacol Sin，2015，36（8）：917-927.

[13]Zhang S，Hou S，Chen H.Protective effect of novel edaravone and danshensu conjugate on focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats and its underlying mechanism[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2015，40（6）：612-616.

[14]Zhou X，Zhu L，Wang L，et al.Protective effect of edaravone in primary cerebellar granule neurons against iodoacetic acid-induced cell injury[J].Oxid Med Cell Longev，2015，2015：606981.

[15]Sun YY，Li Y，Wali B，et al.Prophylactic Edaravone prevents transient hypoxic-ischemic brain injury：implications for perioperative neuroprotection[J].Stroke，2015，46（7）：1947-1955.

[16]Tabrizchi R.Edaravone Mitsubishi-Tokyo[J].Curr Opin Investig Drugs，2000，1（3）：347-454.