血浆标志物与慢性心力衰竭患者急性心力衰竭发作及肾功能异常的关系研究

季红慧 罗秀英

血浆标志物与慢性心力衰竭患者急性心力衰竭发作及肾功能异常的关系研究

季红慧 罗秀英

目的 通过检测慢性心力衰竭（CHF）患者急性心力衰竭（AHF）发作时血浆标志物的变化，探讨其在CHF患者AHF发作的早期诊断、预后评估中的价值。方法 选择CHF患者200例作为研究对象，入院后病情加重出现AHF发作者86例为观察组，病情逐渐好转无AHF发作者114例为对照组，观察组于入院第2天清晨、AHF发作时分别采静脉血，对照组于相应日期采静脉送检验科检测血超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清胱抑素C（Cys-C）、尿酸（UA）、N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、白细胞计数、中性粒细胞百分比、肌酐、尿素氮等。结果 患者AHF发作后血浆hs-CRP、Cys-C、UA、NT-proBNP、白细胞计数、中性粒细胞百分比较入院时及对照组升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；但血尿素氮、血肌酐较入院时差异均无统计学意义（均P＞0.05），较对照组略升高，但差异亦无统计学意义（P＞0.05）。hs-CRP、Cys-C、UA、NT-proBNP与AHF发作呈正相关（均P＜0.05）。结论 对于CHF患者，可通过检测血Cys-C、UA、CRP及NT-proBNP等血浆标志物，评估患者病情严重程度、肾功能保护及心肌能量代谢情况，早期诊断AHF发作，早期治疗，提高患者生存率及生活质量。

慢性心力衰竭 急性心力衰竭发作 血浆标志物 肾功能异常

慢性心力衰竭（CHF）是一种以心室功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂的临床综合征,是各种心脏病的严重阶段,其发病率、病死率均较高[1]。中国人群的心力衰竭发病率已由2003年的0.9%升至2013年的1.3%。RAAS阻滞剂、交感肾上腺素能系统阻滞剂、器械的应用降低了患者猝死风险，改善了左心室收缩功能，对CHF有明显改善。在急性心力衰竭（AHF）患者中，75%属于CHF急性加重，23%为首次发作，2%～5%为难治性/终末期心力衰竭。我国心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%，但病死率却占40%，其中59%心力衰竭患者死于急性失代偿性心力衰竭。因此，寻找简便有效的预测CHF患者AHF发作事件的血清学指标意义重大。本研究旨在探讨血清胱抑素C（Cys-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA）、N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）在CHF患者AHF发作的早期诊断、预后评估中的价值，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 对象 收集我院2014年1月至2015年12月住院的CHF患者200例，其中男110例，女90例，年龄40～78（61.55±12.66）岁。所有患者（NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级）均符合WHO及国内心力衰竭诊断标准[2]。排除标准：3个月内曾患急性心肌梗死、严重心律失常或脑血管意外；精神病或意识障碍不能配合者;孕妇和哺乳期妇女；已有肝肾功能障碍；合并慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等呼吸道疾病；合并有糖尿病、肥胖、痛风、慢性肾炎、泌尿系感染、代谢性疾病、免疫系统疾病、结缔组织疾病、恶性肿瘤等。入院后病情加重出现AHF发作者86例作为观察组，其中男46例，女40例，年龄44～78（63.46±11.65）岁；BMI（26.53±6.32）kg/m2；有吸烟史患者 31例（36.17%），有家族史患者2例（2.35%），有高血压史患者38例（43.79%）。病情逐渐好转无AHF发作者114例作为对照组，其中男64例，女50例，年龄40～78（57.15± 12.03）岁；BMI（25.98±7.44）kg/m2；有吸烟史患者28例（24.93%），有家族史患者4例（3.18%），有高血压史患者52例（45.88%）。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法 观察组于入院第2天清晨、AHF发作时，对照组于相应日期分别采静脉血进行肝肾功能、UA等生化指标检测。采用德国罗氏公司生产的NT-proBNP试剂盒在Roche Elecsys 2010全自动生化免疫分析仪上测定NT-proBNP；采用日立7170A型全自动生化分析仪免疫比浊法测定hs-CRP，颗粒增强免疫比浊法检测血清Cys-C浓度，试剂盒均由罗氏公司提供。

1.3 统计学处理 采用SAS10.0统计软件，计量数据以表示，方差齐时两组比较采用t检验，方差不齐时采用Tamhane’s T2检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；不同指标的相关性采用直线相关分析。

2 结果

2.1 两组患者入院时、AHF发生时生化指标比较 见表1。

表1 两组患者入院时、AHF发作后血浆标志物结果比较

由表1可见，两组患者入院时肌酐、尿素氮、白细胞计数、中性粒细胞百分比、Cys-C、hs-CRP、UA、NT-proBNP比较差异均无统计学意义（均P＞0．05）。观察组患者AHF发作后血浆hs-CRP、Cys-C、UA、NT-proBNP比较、白细胞计数、中性粒细胞百分比较入院时升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），较对照组升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；但血尿素氮、血肌酐较入院时差异均无统计学意义（均P＞0.05），较对照组略升高，但差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 血清生化指标与AHF相关性分析 在校正患者年龄、性别、BMI、血压等一般资料后，相关性分析显示血Cys-C、UA、hs-CRP、NT-proBNP均与AHF发作呈正相关（r=0.31、0.58、0.43、0.29，均P＜0.01或0.05），而Cys-C、UA、CRP及NT-proBNP相互之间无明显相关（均P＞0.05）。

3 讨论

心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺瘀血和外周水肿）。心力衰竭为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高。据Framinghan心脏长期研究的数据资料显示,CHF的发病率每10年增加1倍，一旦确诊CHF后5年存活率男性为25%，女性为38%,严重心力衰竭患者一般存活不到1年。急性失代偿性心力衰竭的临床表现包括3种形式：容量超负荷[肺和（或）体循环瘀血]、心输出量明显降低[低血压、肾功能不全和（或）休克综合征]及同时存在液体超负荷和休克症状与体征，后两种情况尤为严重，这类患者在急性期的死亡风险很高。近年来随着对细胞因子的深入研究，提示免疫及炎症反应通过细胞因子参与了心力衰竭的发生、发展过程，同时心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏能量代谢途径改变，最终导致全身代谢紊乱[3]。因此，本研究旨在设想找到能够早期检测CHF患者肾功能、心肌代谢及心功能改变的血浆标志物，进行早期干预治疗，以期能够减少CHF患者AHF发作，提高患者生存率及生活质量。

Cys-C也称为γ2微量蛋白或γ2球蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的成员之一。所有的有核细胞均能稳定地产生Cys-C，无组织特异性，其水平不受年龄、性别、饮食、炎症等因素影响，循环中的Cys-C仅经肾小球滤过，在肾小管中几乎完全被重吸收和降解，同时肾小管不分泌Cys-C，是一种反映肾小球滤过率变化的理想内源性标志物，较血肌酐、尿素氮敏感度及特异度更高[4]。近年来的研究显示，血清Cys-C水平与心血管疾病的发生、发展有密切关系，且可能预测心血管事件的风险[5-7]。由于Cys-C产生的恒定性及检测的简便性，使之有可能成为诊断与检测心血管疾病的新的分子标志物。本研究显示，86例CHF患者在AHF发作时Cys-C较入院时、对照组升高，差异具有统计学意义，而患者血肌酐、尿素氮水平无明显异常，提示AHF发作时患者肾功能已减退，但血肌酐、尿素氮变化不明显，Cys-C可能是监测CHF患者早期肾功能损伤的理想血清标志物，且Cys-C与AHF发作呈正相关，可能参与了AHF的发生、发展过程，因此Cys-C升高提示肾功能损伤及AHF发作可能，可作为CHF患者AHF发作及肾功能损伤的预测指标之一。

UA是人体细胞代谢及饮食中核糖核酸嘌呤代谢的终产物，核糖核酸分解成嘌呤核酸,再转化为次黄嘌呤、鸟嘌呤和腺嘌呤核苷酸,它们中的部分被再利用，作为合成新核糖核酸的原料,剩余部分被分解代谢成UA，人体每天UA的产生和排泄基本上保持动态平衡。4项大规模前瞻性临床研究：MRFIT研究[8]、PIUMA研究[9]、Rotterdam队列研究[10]和美国worksite研究[11]均显示血UA水平是急性心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。本研究显示，入院时UA代谢正常的86例CHF患者在AHF发作时UA较入院时、对照组明显升高，差异均有统计学意义，与AHF发作呈正相关，提示AHF发作时患者心脏能量代谢途径改变，最终导致全身代谢紊乱，因此UA升高提示心肌代谢紊乱诱发AHF发作可能，可作为CHF患者AHF发作的预测指标之一。

CRP作为一种心脏标志物，是一种急性时相反应蛋白，是应激状态时肝脏在TNF-α、IL-1、IL-6等因子作用下合成，心力衰竭患者常伴有明显的CRP异常,往往涉及患者的治疗效果和预后。有研究发现，心力衰竭患者的CRP水平与NYHA分级、再住院率及病死率相关，可作为观察心功能改善情况的独立指标[12]。孙宁玲[13]研究发现心力衰竭患者血浆CRP浓度升高，并与心功能损害程度呈正比，提示慢性充血性心力衰竭患者体内存在着一定的细胞因子激活,并可能与心力衰竭的进展有关。大量研究表明，随着心力衰竭程度的加重，其血清CRP水平不断升高，不同心功能状态患者CRP水平有统计学差异，从而显示CRP水平可作为心力衰竭病情严重程度的重要监测指标之一。

NT-proBNP是一种含32个氨基酸的多肽，广泛分布于脑、脊髓、心脏和肺等组织,其中以心脏含量最高。其主要在心室合成，可以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管作用、可拮抗肾素-血管紧张素醛固酮系统，是人体对抗容量负荷及压力负荷过重的一个重要途径。大量研究表明，CHF患者早期在X线胸片、二维超声心动图尚未有解剖结构和血流动力学异常之前，BNP水平即有明显改变，而且其增高的幅度与心力衰竭的严重程度明显相关[14]，NT-proBNP可作为左心室舒张末压及左心室射血分数的最佳预测指标，且与NYHA分级相关[15]。本研究显示，86例CHF患者在AHF发作时CRP、NT-proBNP较入院时及对照组明显升高，相关性分析提示两者与AHF发作均呈正相关，这与其他相关研究结果一致，因此患者CRP、NT-proBNP可作为CHF患者病情严重程度的判断指标及AHF发作的预测指标之一。

本研究提示CHF患者AHF发作时血Cys-C、UA、CRP及NT-proBNP等血浆标志物升高，且与AHF发作均呈正相关，提示出现了肾功能损伤、心肌代谢紊乱、心力衰竭加重等，均有诱发CHF患者AHF发作可能，需进行早期干预治疗，以期能够减少CHF患者AHF发作，提高患者生存率及生活质量。

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Relationship between plasma markers and acute heart failure in patients with chronic heart failure

JI Honghui，LUO Xiuying. Department of Cardiology，Jiande First People's Hospital，Jiande 311600,China

Objective To investigate the relationship between plasma marker levels and acute heart failure in patients with chronic heart failure. Methods Two hundred patients with chronic heart failure(CHF)were enrolled in the study,among whom 86 cases developed acute heart failure(AHF)after admission(study group)and 114 cases had no acute heart failure(control group). Venous blood samples were collected on day 2 after admission and the same day of acute heart failure in both groups.Plasma hs-CRP,Cys-C,UA,NT-proBNP,WBC count,neutrophilpercentage,urea nitrogen,creatinine were measured.Results Plasma hs-CRP,Cys-C,UA,NT-proBNP,WBC count,neutrophil percentage in study group at onset of AHF were elevated compared to admission time and control group(all P＜0.05).Plasma hs-CRP,Cys-C,UA,NT-proBNP were associated with the onset ofacute heart failure(all P＜0.05). Conclusion Assessment of plasma markers levels may be of value in early diagnosis of acute onset of heart failure in patients with chronic heart failure.

Chronic heart failure Acute onset ofheart failure Plasma markers Abnormalrenalfunction

2016-01-10）

（本文编辑：马雯娜）

杭州市重点专科专病项目（20150733Q71）

311600 建德市第一人民医院心内科

罗秀英，E-mail：273123477@qq.com