连续性肾替代治疗联合血浆置换治疗晚期肝衰竭合并肝肾综合征的疗效观察

赵海红 何泽宝 蔡妙国 林宗梅 余真君

连续性肾替代治疗联合血浆置换治疗晚期肝衰竭合并肝肾综合征的疗效观察

赵海红 何泽宝 蔡妙国 林宗梅 余真君

目的 观察连续性肾替代治疗（CRRT）联合血浆置换（PE）治疗晚期肝衰竭合并肝肾综合征（HRS）的疗效。方法选择2006年10月至2012年12月住院治疗的30例晚期肝衰竭合并HRS患者为观察对象，其中单纯PE治疗和CRRT联合PE治疗各15例，两组患者年龄、性别、终末期肝病模型（MELD）评分相近，比较并分析两组患者治疗前后血生化指标、MELD评分和不良反应等情况。结果 治疗后，PE组血清TBil、凝血酶原时间（PT）和内毒素（LPS）水平均明显下降（均P＜0.05），血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、Na+和K+水平有所下降，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，CRRT+PE组血清TBil、PT、BUN、Cr、Na+、K+和LPS水平均明显改善（均P＜0.05）；此外，治疗后血清K+、BUN、Cr和LPS水平明显低于PE组（均P＜0.05），血清Na+水平明显高于PE组（P＜0.05）。CRRT+PE组治疗后MELD评分明显低于PE组（P＜0.05）。两组患者在治疗过程中不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 与单纯PE治疗比较，CRRT联合PE治疗晚期肝衰竭合并HRS能有效改善肾功能和电解质紊乱，疗效更优。

肝衰竭 肝肾综合征 血浆置换 连续性肾替代治疗

肝衰竭是一种常见病，是目前国内外医学界的一大难题[1-2]。晚期肝衰竭患者肝坏死与内毒素血症形成恶性循环，导致机体形成炎症瀑布样反应；当合并肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）时，肾小球滤过率和肾血浆流量明显降低，体内水电解质、酸碱平衡失调，内毒素（lipopdysaccharide，LPS）、细胞因子等多种炎症介质积聚增加，从而加重肝脏炎症坏死，预后极差，病死率极高。目前对晚期肝衰竭合并HRS的治疗方法非常有限，肝移植是目前唯一可靠、有效的治疗手段，但由于肝移植受到许多条件的限制，尤其是移植肝来源十分困难；因此人工肝技术是目前肝衰竭包括肝移植术前主要的维持治疗手段，其中以血浆置换（plasma exchange，PE）的应用最多。但是PE治疗时间短，不能持续应用，对中小分子毒素物质的清除率低，难以解决晚期肝衰竭的各种并发症如HRS，水电解质、酸碱平衡失调等；若将常用的肾脏替代治疗技术，即连续性肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）联合PE治疗晚期肝衰竭合并HRS或许能获得更好疗效。对此，笔者进行了观察，并与单纯PE治疗进行比较，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2006年10月至2012年12月在路桥医院住院治疗的30例晚期肝衰竭患者为观察对象，均为乙型病毒性肝炎患者，晚期肝衰竭的诊断标准参照2012年制定的《肝衰竭诊疗指南》[3]，所有患者合并HRS，参照2004年美国肝病学会关于肝硬化腹水的治疗指南中对HRS的诊断标准[4]。其中单纯PE治疗15例，男10例，女5例，年龄25～56（40.40±12.23）岁，终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分为（32.40±8.32）分；CRRT联合PE治疗15例，男9例，女6例，年龄29～60（41.00±11.80）岁，MELD评分为（33.10±7.34）分；两组患者年龄、性别、MELD评分差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）单纯PE：给予PE+内科综合治疗，治疗间隔3～4d/次，治疗1～6次不等。使用日本Plasauto IQ全自动血液净化系统、Plasma flow op-08w型血浆分离器（日本旭化成医疗公司）；首次治疗留置股静脉单针双腔导管（上海景华医疗器械有限公司），血流量100ml/ min，血浆置换量2 000～3 000ml；治疗前常规应用地塞米松注射液5mg，用低分子肝素钙（葛兰素史克）抗凝；置换血浆流速与废浆流速1∶1，即每补充1 000ml血浆加用质量分数为10%的葡萄糖酸钙10ml。（2）CRRT联合PE：在PE+内科综合治疗的基础上加用CRRT治疗，治疗间隔3～4d/次，治疗1～6次不等。使用日本Plasauto IQ全自动血液净化系统、F60S型滤过器（海费森尤斯医药用品有限公司），置换液为改良Port配方[5]，血流量为200ml/min，CRRT置换液量常规设置为20L（35ml/min， 8～12h），超滤量视病情而定（一般设定为2 000～4 000ml，最多300ml/h），结束前补充人血白蛋白10～20g，不使用鱼精蛋白。（3）在治疗前、治疗结束后12h留取两组患者的血清样本，分别进行肝功能、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、肾功能、电解质及LPS水平检查。

1.2.2 血生化指标检测 使用全自动生化分析仪（美国雅培AEROSET）测定肝肾功能，使用全自动血凝仪（日本希森美康CA7000）测定PT，采用ELISA法检测LPS。

1.2.3 疗效评价 MELD评分是2000年Mago clinc的Malinchoc和Kamath创立的一个判断晚期肝病病情的评分方式。MELD评分=3.8×ln（TBil mg/dl）+11.2×ln（INR）+9.6×ln（Cr mg/dl）+6.4×病因（胆汁性或酒精性为0，其他为1）。

1.2.4 不良反应观察 治疗过程中观察并记录与治疗相关的不良反应情况，如置管处出血、过敏、低血压、口周麻木等。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件，计量资料用表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血生化指标比较 治疗后，PE组血清TBil、PT、LPS水平明显下降（均P＜0.05）；血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）和K+水平有所下降，与治疗前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；血清Na+水平有所上升，与治疗前比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，CRRT+PE组血清TBil、PT、BUN、Cr、K+和LPS水平均明显下降，血清Na+水平明显上升，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。CRRT+PE组治疗后血清K+、BUN、Cr和LPS水平明显低于PE组，血清Na+水平明显高于PE组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者治疗后血清TBil、PT比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后MELD评分比较 经治疗后，两组患者MELD评分均明显下降（均P＜0.05）；CRRT+ PE组明显低于PE组（P＜0.05），见表2。

2.2 两组患者不良反应发生率比较 PE组60例次在治疗过程中出现不良反应8例次，包括过敏5例次、口周麻木2例次和低血压1例次，不良反应发生率为13.33%；CRRT+PE组65例次在治疗过程中出现不良反应6例次，包括过敏4例次、口周麻木1例次和低血压1例次，不良反应发生率为9.23%；两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。分别给予对症处理，均得到缓解并顺利完成治疗。

表1 两组患者治疗前后血生化指标变化

表2 两组患者治疗前后MELD评分比较

3 讨论

晚期肝衰竭时，内毒素血症会导致肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E2减少和有效血容量下降等，从而导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低，发生HRS；治疗手段有限，因此治疗关键是及时清除体内毒性物质，改善机体内环境[5]。人工肝技术是目前肝衰竭的主要治疗手段之一，其中以PE应用最多。有文献报道PE能清除血液中毒性物质如TNF-α、IL-6、NO等炎性介质，LPS、TBil、胆酸和蛋白相结合的大分子毒素，减少肝脏或其他脏器的损害；同时补充白蛋白、凝血因子、调理素等多种生理活性物质，稳定机体内环境，促进残存肝细胞再生，提高肝衰竭抢救成功率[6]。近期研究表明PE对早、中期肝衰竭患者的疗效较好，病死率可降至50%左右；但对晚期肝衰竭患者的疗效偏差，病死率高达70%以上[7]。本研究结果显示单纯PE治疗后血清TBil、PT、LPS水平明显下降，但肾功能、电解质紊乱改善不明显，这提示单纯PE对晚期肝衰竭尤其合并HRS的疗效有限。

随着对晚期肝衰竭、HRS的深入研究和血液净化技术的不断进步，研究者发现CRRT的治疗优势在于连续性和血流动力学的稳定性，特别是能够有效吸附和清除循环血液中的内LPS、细胞因子等炎症介质，且对中小分子毒性物质的清除效果明显；能够精确控制容量，维持水电解质、酸碱平衡，减轻脑水肿；能持续稳定地控制氮质血症，并为营养支持治疗提供保障。然而CRRT只能改善肾功能，不能纠正潜在的发病机制；Sourianarayanane等[7]一项回顾性队列研究显示，无论接受CRRT治疗与否，两组患者生存率差异无统计学意义。近期一项研究表明CRRT联合PE治疗妊娠急性脂肪肝患者，与基础疗法比较，CRRT治疗后BUN、Cr、血氨、TNF-α和IL-6明显下降[8]。本研究结果显示CRRT联合PE治疗晚期肝衰竭合并HRS，与单纯PE比较，不仅明显降低体内血清TBil、PT和LPS水平，而且进一步降低BUN、Cr水平，纠正钠、钾电解质紊乱，MELD评分明显下降，这提示CRRT联合PE是治疗晚期肝衰竭合并HRS有效的一种方法。此外，与单纯PE比较，CRRT联合PE治疗在加强有害物质清除、减少肝脏继发损伤的同时，可根据病情进行超滤，维持血流动力学的稳定性，持续稳定地控制高氨血症、氮质血症，纠正水电解质和酸碱失衡，解决晚期肝衰竭并发症如肝性脑病、HRS等，与近期研究结果一致[8]。

晚期肝衰竭合并HRS的病死率极高，国外有报道称若不进行肝移植，其病死率高达100%[9]。本研究结果认为，与单纯PE比较，CRRT联合PE治疗晚期肝衰竭合并HRS能有效改善肾功能和电解质紊乱，疗效更优。

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[7] Sourianarayanane A,Raina R,Garg G,et al.Management andoutcome in hepatorenal syndrome:need for renal replacement therapy in non-transplanted patients[J].Int UrolNephrol,2014,46 (4):793-800.

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Continuous renal replacement therapy combined with plasma exchange versus plasma exchange alone in treatment of terminal liver failure complicated with hepatorenal syndrome

ZHAO Haihong,HE Zebao,CAI Miaoguo,et al.Medical Center of Public Health, Enze Hospital of Taizhou Enze Medical Center(Group),Taizhou 318050,China

【 Abstract】 Objective To compare the efficacy of continuous renal replacement therapy (CRRT)combined with plasma exchange(PE)with PE alone in treatment of terminal liver failure complicated with hepatorenal syndrome(HRS). Methods Thirty patients with terminalliver failure complicated with HRS admitted from October 2006 to December 2012 were enrolled in this study, included 15 patients treated by PE alone (PE group)and 15 patients treated by CRRT combined with PE (CRRT+PE group).The changes of biochemistry and complications were observed before and after the treatment. Results In PE group,the levels of the total bilirubin,PT,endotoxin were lower after the treatment than those before treatment(P＜0.05),while there were no significant changes in urea nitrogen,creatinine,sodium and potassium levels before and after treatment.In CRRT+PE group,the levels oftotal bilirubin,PT,urea nitrogen,creatinine,potassium,sodium,endotoxin were significantly decreased after treatment(P＜0.05).There was no significant difference in total bilirubin and PT levels between two groups after treatment.The levels of potassium,urea nitrogen,creatinine and endotoxin in CRRT+PE group were significantly lower than those in PE group after treatment,the sodium level in CRRT+PE group was significantly higher than that in PE group after treatment(P＜0.05).After treatment,the MELD score of CRRT+PE group was significantly lower than that of PE group(P＜0.05).There was no significant difference in incidence of complications between two groups during the treatment(P＞0.05). Conclusion CRRT combined with PE and PE alone can effectively improve liver function and endotoxemia,while CRRT combined with PE is superior to PE alone in improving renal function and electrolyte disorder and increasing success rate for patients with terminalliver failure complicated with HRS.

Liver failure Hepatorenalsyndrome Plasma exchange Continuous renalreplacement therapy

2016-04-14）

（本文编辑：陈丹）

浙江省医药卫生科技计划（2012KYA187）

318050 浙江省台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院公共卫生医学中心（赵海红、何泽宝、林宗梅、余真君）；浙江省台州恩泽医疗中心（集团）路桥医院血液肿瘤科（蔡妙国）

何泽宝，E-mail：hezb@enzemed.com