利伐沙班预防非瓣膜性心房颤动缺血性脑卒中的安全性和疗效观察

孟庆莲 盛宝英 韩凤 牛国忠 殷聪国 王伟平 陈琰 蒋琳 黄焕

利伐沙班预防非瓣膜性心房颤动缺血性脑卒中的安全性和疗效观察

孟庆莲 盛宝英 韩凤 牛国忠 殷聪国 王伟平 陈琰 蒋琳 黄焕

脑血管疾病位居中国病死率之首，我国卒中发病率约为120～180/10万，死亡率约为60～120/10万。约20%的脑卒中归因于心房颤动（atrial fibrillation，AF）。AF是临床最常见的心律失常[1]，AF所致脑卒中具有高致残率、高病死率及高复发率等特点，第一年病死率高达50%，第一年累计复发率高达6.9%。其中，非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者缺血性脑卒中发生率比正常窦性心律者升高5～6倍。以华法林为代表的维生素K拮抗剂用于预防血栓栓塞超过一个半世纪，可以抑制维生素K参与的凝血因子在肝脏的合成，但其缺点是需要经常对血液凝固情况进行监测，进行剂量调整。而利伐沙班是一种特异性Xa因子直接抑制剂，阻断凝血酶生成，在凝血级联反应中发挥重要作用。本研究目的在于探讨利伐沙班与华法林预防NVAF缺血性脑卒中的安全性及有效性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2011年12月至2015年6月杭州市第一人民医院（49例）及佳木斯大学附属第一医院（31例）门诊及住院的，经心电图、心脏彩超、左心功能测定证实为NVAF的，脑卒中危险评分（CHADS2）≥2分的患者80例。其中华法林组40例，男22例，女18例，年龄60～75（67.0±6.1）岁；利伐沙班组40例，男19例，女21例，年龄61～74（68.5±7.4）岁。两组患者性别、年龄等基线资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

1.2 入组与排除标准 入组标准：年龄60～75岁；AF持续6个月以上；心脏功能NYHA分级Ⅰ～Ⅲ级；无心脏附壁血栓；高血压患者血压控制在收缩压160mmHg以下，舒张压100mmHg以下；CHADS2评分≥2分。排除标准：（1）严重的肝、肾疾病；（2）近期重大外伤史、手术或心肺复苏、大动脉穿刺史；（3）6个月内出血性疾病或血小板减少性疾病；（4）消化道溃疡及脑卒中。

1.3 治疗方法 两组患者均予常规治疗：控制血糖、调整血压、改善心肝肾功能、口服他汀类药物等。华法林组：华法林（芬兰奥立安集团产品，3mg/片），3mg/d，用药前测定血浆凝血酶原时间国际标准化比值（INR），通过个体化用药将INR调整至国际值范围2.0～3.0，达标后每2～4周复查INR。利伐沙班组：利伐沙班（德国拜耳医药保健公司产品，5mg/片）10mg口服，1次/d，用药前测定凝血功能，每周检查1次，1个月后每2～4周检测1次。两组均随访12个月，

表1 两组NVAF患者临床基线资料比较

1.4 观察指标 疗效终点：主要为缺血性脑卒中或全身性栓塞；主要安全终点：大出血事件（对于大出血事件在该试验中的定义为Hb下降≥20g/L或输血≥2U）。

1.5 统计学处理 应用SPSS 10.0统计软件，计量资料采用表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组疗效终点比较 治疗期间发生缺血性脑卒中或全身性栓塞立伐他汀组7例（17.5%）（其中因经济问题停药1例），华法林组9例（22.5%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者主要安全终点比较 见表2。

表2 两组患者主要安全终点比较[例（%）]

由表2可见，两组患者大出血事件比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

AF是一种高发疾病，我国人口正趋向于老龄化，以AF作为主要诊断的患者明显增加，年龄每增加10岁，AF的发病率增加 1.4倍，80岁以上AF合并缺血性脑卒中的患者年发病率达到25‰，即每1 000人每年发生40次缺血性脑卒中[2]。AF是卒中强烈的独立危险因素，病死率较非AF梗死增加1倍，显著增加致残率及复发率[3]。从患者的角度来看，AF最不幸的并发症是缺血性脑卒中，AF的首要治疗目标是预防缺血性脑卒中以及改善症状，而口服抗凝药物是预防AF脑卒中预防最有效的手段之一。

华法林作为口服抗凝药物已有50余年的历史，其抗凝疗效肯定，至今在临床上仍然被广泛应用。但其易与多种药物或食物相互作用、治疗窗口狭窄、个体差异性大、需要通过频繁监测INR来调整剂量，造成临床应用不便及患者依从性较差，给患者带来难以预料的风险。由于这些华法林的局限性造成中国的AF抗凝中华法林的使用率＜10%[3]。新型口服抗凝药物的出现给AF缺血性脑卒中的预防带来新的希望，利伐沙班就是其中之一，因其高度选择性地与Xa因子进行结合及抑制凝血酶活性，通过剂量依赖方式延长了部分凝血活性酶活性时间。与华法林的区别在于它不需要抗凝血酶Ⅲ的参与，并能直接地与Xa因子进行结合作用直接，无需调整剂量和用药监控，药物与食物的相互作用少，能够合理地代替华法林[5]。

近年来关于NVAF患者抗凝治疗相继有国外国内的指南和专家共识：2014年美国心脏学会、美国心脏病学会、心律协会[6]发布了TIA CHA2DS2-VASc≥2分或既往卒中/TIA的NVAF患者，推荐口服抗凝治疗。中国2014年中华心血管病杂志血栓循环工作组[7]发布了NVAF患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议，建议NVAF患者应用新型口服抗凝药物治疗，其中NVAF患者发生缺血性卒中后，应评估病因，尤其是充分抗凝的情况下（华法林INR 2-3）发生脑梗死者。至于起始治疗时间根据梗死面积的大小、CHADS2评分、年龄等，具体时间应根据个体情况而定，可参考欧洲心律失常学会指南建议进行个体化治疗。由此可见，目前新型口服抗凝药物在NVAF患者发生脑梗死预防日益得到专家的认可。

本文结果显示两组患者缺血性脑卒中、全身性栓塞的发生率无统计学差异，证明了利伐沙班的抗凝作用与华法林相当；而且治疗中最担心的大出血并发症两组也无统计学差异，与国外学者研究结果一致[8]，即房颤患者卒中及全身性栓塞的预防及严重致死性事件两者无统计学差异。

就本研究而言，利伐沙班的主要疗效终点和主要安全终点与华法林相比无统计学差异，但其优势在于无需严格监测INR；1次/d口服，固定剂量，无需调整剂量，起效快、药物间相互作用少，具有较宽的治疗窗，降低监测和出血处理费用，较华法林使用方便，提高患者的依从性。因此，根据本研究结果虽然利伐沙班和华法林在预防缺血性脑卒中、全身性栓塞及出血事件并发症等方面无统计学差异，但由于利伐沙班用药相对便利，依从性更高，弥补了华法林的不足，临床上值得推广。

[1] Heeringa J,van der Kuip D A,Hofman A,et al.Prevalence,incidence and lifetime risk of atrialfibrillation:the Rottendam study[J]. Eur Heart J,2006,27:949-953.

[2] Connolly S J,Ezekowitz M D,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in in patients with atrial fibrillation[J].N Engl Jmed,2009, 361(12):1139-1151.

[3] Furberg C D,Psaty B M,Manolio T A,et al.Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects(the Cardiovascular Health Study)[J]. Am J Cardiol,1994,74(3):236-241.

[4] 胡大一,孙红艺,周自强,等.中国人非瓣膜病心房颤动脑卒中危险因素的病例对照研究[J].中华内科杂志,2003,42(3):157-161.

[5] 王丹.心房颤动的抗栓塞治疗[J].中国医药指南,2012,10(4)：72-74.

[6] Craig T,January F,Samuel W,et al.2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management ofPatients With AtrialFibrillation[J].J Am CollCardiol,2014,26:S0735-1097(14)01739-2.

[7] 中华心血管病杂志血栓循环工作组.非瓣膜病房颤患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议[J].中华心血管病杂志,2014,42(5):362-368.

[8] Patel M R,Mahaffey K W,Garg J,et al.Rivaroxahan versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365: 883-891.

2015-07-07）

（本文编辑：沈昱平）

310006 杭州市第一人民医院神经内科（孟庆莲、牛国忠、殷聪国、王伟平、陈琰、蒋琳、黄焕）；佳木斯大学附属第一医院神经内科（盛宝英、韩凤）

殷聪国，E-mail：yincg716@aliyun.com