Mikulicz病5例临床分析

徐力 张婷 吴华香

Mikulicz病5例临床分析

徐力 张婷 吴华香

Mikulicz病临床较少见，是对称性泪腺、腮腺、颌下腺无痛性肿大，肿大的腺体里有大量IgG4阳性的浆细胞浸润。笔者收集浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科2013年1月至2015年5月收治的5例Mikulicz病患者资料，对其临床特点作一分析，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 5例患者均为男性，一般资料详见表1。

表1 5例Mikulicz病患者的一般资料

1.2 辅助检查 （1）实验室检查：5例患者均出现高球蛋白血症，免疫球蛋白IgG 17.12～34.8g/L；IgG4 12.0～34.3g/L，IgG4中位数 25.02g/L，Ig轻链 LAM、Ig轻链KAP等升高，其中3例患者伴有其他自身抗体阳性，2例类风湿因子阳性，1例抗心磷脂抗体、抗糖蛋白I抗体阳性；血沉2.0～51.0mm/h，中位数35mm/h；肿瘤标志物、血清蛋白电泳均未见明显异常。（2）影像学检查：所有患者接受颌下腺多普勒超声或颌下腺MRI检查，提示双侧颌下腺对称性弥漫性肿大，其中1例患者眼眶CT检查提示双侧泪腺对称性肿大。（3）病理检查：5例患者在本院或外院行颌下腺活检，HE染色：涎腺组织纤维化，淋巴组织增生，有较多浆细胞浸润；IgG4免疫组化染色：IgG4+，IgG+，IgG4/IgG比例增高，符合IgG4相关的硬化病变。

1.3 诊断与治疗 诊断参照日本学者Masaki等[1]于2008年提出了IgG4+MiKulicz病的试用性诊断标准：（1）泪腺、腮腺和颌下腺中，至少两对腺体持续对称性肿大超过3个月；（2）血清IgG4水平升高（＞1.35g/L）；（3）组织病理学特征包括淋巴细胞和IgG4+浆细胞浸润（IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞＞50%），合并典型的组织纤维化或硬化，且排除其它可继发腺体肿大的疾病。诊断要求需满足（1）+（2）或（3），本组5例患者均符合上述诊断标准。治疗方法：5例患者均给予中等剂量激素治疗（强的松20～30mg/d），病情稳定后逐渐减量，其中1例联合免疫抑制剂环磷酰胺针0.4～0.6g/月，4个月后改为硫唑嘌呤，1例联合甲氨蝶呤片10mg/周，2例联合雷公藤片10～20mg/d，1例联合硫唑嘌呤片50mg/d。5例患者出院后随访1年，并作疗效评定。5例患者泪腺、腮腺、颌下腺肿块消退明显，复查IgG4 3.18～8.08g/L，中位数5.03g/L，口干、吞咽困难、视物模糊症状消退。

2 讨论

2.1 病因 该病属于IgG4相关性疾病，目前病因及发病机制尚未完全明确，可能与基因遗传、微生物感染、分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等多种因素有关[2]，但对于其如何诱发自身免疫的机制尚不清楚。另外Geyer等[3]西方学者报道，平均发病年龄为55岁，以男性居多，但也有日本学者报道该病女性多见[4]。本组患者均为中老年男性，年龄中位数为61.4岁。

2.2 诊断与鉴别诊断 Mikulicz病多表现为无痛性、对称性泪腺、腮腺、颌下腺肿大，可伴有口干、眼干、视物模糊等症状。实验室检查血清IgG4水平＞1 350mg/L，结合临床表现，有助于诊断。本组患者IgG4水平均明显升高，中位数为25.02g/L，高度提示Mikulicz病。但该类患者还需要与恶性淋巴瘤、巨球蛋白血症、流行性腮腺炎、干燥综合征、结核感染、涎腺黏膜相关淋巴瘤、良性反应性淋巴细胞增生、非典型性淋巴细胞增生等相鉴别，如果该类患者合并其他全身性疾病者称为米库利奇综合征。本组3例患者曾被误诊为结核或恶性肿瘤行颌下腺摘除术，术后病理检查均不支持上述诊断。该病的确诊依赖于病理检查，肿大的腺体病理切片镜下可见淋巴细胞及浆细胞浸润、硬化和闭塞胜静脉炎三联征。病变组织中最显著的特征为表达IgG4的浆细胞明显增多，免疫组织化学染色显示IgG4+浆细胞＞50个/HPF，IgG4+/ IgG+＞45%是最重要的诊断依据[5]，血清学IgG4水平升高有助于诊断但不是必须的指标。

2.3 治疗及预后 目前普遍认为Mikulicz病的治疗首选糖皮质激素，经激素治疗1～2个月后，无论是腺体肿胀程度还是分泌功能都有明显改善[5]。但国外曾有文献报道称停用类固醇激素后，泪腺和唾液腺肿胀可再次复发，并且血清IgG4水平再次升高，因此在症状得到控制后，有必要长期给予小剂量激素维持治疗，适当加用免疫抑制剂可以减少激素用量及病情复发的概率。本组5例患者均采用类固醇激素加免疫抑制剂治疗，随访1年均无复发倾向，但由于本组病例较少，观察时间较短，还有待于继续观察以评估疗效。也有学者报道，对于复发或难治性IgG4+MiKulicz病，在激素减量后的维持治疗阶段，加用B细胞清除治疗（利妥昔单克隆抗体）有显著疗效，血清IgG4水平在治疗后迅速降低，临床表现也在数周内迅速缓解[6]。另外本病有潜在恶变可能，曾有报道在确诊IgG4相关疾病之后发生恶性肿瘤的病例，故需要长期密切跟踪随访。

综上所述，IgG4+MiKulicz病是近年来才为大家所认识，临床上较罕见，病因及发病机制复杂且尚未完全明确，治疗方案等尚无统一标准，且仅凭临床表现容易漏诊、误诊，提示我们对这类疾病需提高警惕。

[1] Masaki Y,Sugai S,Umehara H.IgG4 related diseases including Mikulicz's disease and sclerosing pancreatitis:diagnostic insights [J].J Rheumatol,2010,37(7):1380-1385.

[2] 苏玉莹.IgG4相关性疾病的发病机制及进展[J].中华临床医师杂志, 2014,8(14):131-135.

[3] Geyer J T,Deshpande V.IgG4 associated sialadenitis[J].CurrOpin Rheumatol,2011,23(1):95-101.

[4] Kuruma S,Kamisawa T,Tabata T,et al.Clinical characteristics of patients with autoimmune pancreatitis with or without Mikulicz's Disease and Mikulicz's Disease Alone[J].Gut Liver,2013,7(1): 96-99.

[5] 姜锐.IgG4相关Mikulicz病的研究进展[J].中国实用眼科杂志, 2014,32(11):1270-1273.

[6] Khosroshahi A,Bloch D B,Deshpande V,et al.Rituximab thera-PYleads to rapid decline of serum IgG4 levels and promptclinical improvement in IgG4-related systemic disease[J].Arthritis Rheum,2010,62(6):1755-1762.

2015-10-14）

（本文编辑：严玮雯）

310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科（徐力为进修医师，现在嘉兴市妇幼保健院内科工作）

张婷，E-mail：zhangtingpumc@163.com