急性一氧化碳中毒后迟发性脑病继发癫痫患者临床特征及预后研究

周云鹏，曾 皎，顾家鹏，张晓莉，张 萍，吴 强，田松朝，赵建华，靳 玫，潘 登，韩亚州，赵国有，顾仁骏



·论著·

急性一氧化碳中毒后迟发性脑病继发癫痫患者临床特征及预后研究

周云鹏，曾 皎，顾家鹏，张晓莉，张 萍，吴 强，田松朝，赵建华，靳 玫，潘 登，韩亚州，赵国有，顾仁骏

背景 既往研究对急性一氧化碳中毒后迟发性脑病(DEACMP)患者出现智能障碍、锥体外系神经功能障碍等症状关注较多，而对DEACMP继发癫痫的相关研究较少，因此探究DEACMP继发癫痫的发病率及其临床特点对临床中解决此类问题有很大帮助。目的 分析DEACMP继发癫痫患者的临床特点，比较DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者的一般情况、治疗效果和预后的差别，为判断DEACMP继发癫痫患者的预后提供依据。方法 2001年1月—2014年1月新乡医学院第二附属医院、新乡医学院第一附属医院、新乡医学院第三附属医院、新乡市中心医院、新乡市第一人民医院、新乡市第二人民医院、中国人民解放军第371中心医院、河南宏力医院8家医院收治的450例DEACMP患者中，共272例患者符合入组与排除标准，通过门诊随访和电话随访，记录患者的病情变化、治疗效果、预后等。结果 272例患者中继发癫痫20例(7.4%)，DEACMP发病后6个月内出现癫痫发作者17例(85.0%)。DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者性别、年龄、昏迷持续时间、假愈期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者病情严重程度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者疗效比较，差异有统计学意义(Z=5.098，P<0.01)。DEACMP继发癫痫患者随访期间死亡12例，病死率为60.0%；DEACMP未继发癫痫患者死亡52例，病死率为20.6%；DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者病死率比较，差异有统计学意义(χ2=15.95，P<0.01)。结论 DEACMP继发癫痫患者具有病情严重程度重、治疗效果差、病死率高的特点，预防继发癫痫尤其是癫痫持续状态的发生对提高DEACMP患者的治疗效果和改善预后至关重要。

一氧化碳中毒；迟发性脑病；癫痫；预后

周云鹏，曾皎，顾家鹏，等.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病继发癫痫患者临床特征及预后研究[J].中国全科医学，2016，19(32)：3940-3945.[www.chinagp.net]

ZHOU Y P，ZENG J，GU J P，et al.Clinical features and prognosis of patients with secondary epilepsy to delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3940-3945.

急性一氧化碳中毒后迟发性脑病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)又称急性一氧化碳中毒后续症、神经精神后发症、续发症等，是指急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning，ACMP)患者经抢救意识障碍恢复后，经过2～60 d表现正常或基本正常的假愈期后，突然再次出现以痴呆、精神症状和锥体外系症状为主的神经系统疾病[1]，少数伴发大脑皮质局灶性功能障碍如失语、失明或继发癫痫，极少数可出现严重的其他系统并发症，甚至死亡[2]。本病的发病率为10%～40%[3]，以中老年人多见，具有病程长、恢复慢、疗效差、后遗症多等特点。既往文献对DEACMP患者的智能障碍、锥体外系神经功能障碍、精神症状、去皮质状态、局灶性神经功能缺损(偏瘫、单瘫、失语等)等的报道较多，而对DEACMP继发癫痫的报道较少。本研究通过调查和随访分析的方法，探讨DEACMP继发癫痫可能的相关因素，揭示DEACMP继发癫痫的规律，为临床预测DEACMP继发癫痫和提前早期治疗提供线索或依据。

1 对象与方法

1.1 诊断标准及入组、排除标准

1.1.1 DEACMP诊断标准 有明确的ACMP昏迷病史，符合ACMP诊断标准[4]；ACMP意识障碍恢复后，经过2～60 d的假愈期后再次出现以下临床表现：(1)精神及意识障碍：呈痴呆、木僵、谵妄状态或去皮质状态；(2)锥体外系神经功能障碍：出现震颤麻痹综合征的表现；(3)锥体系神经功能障碍：如偏瘫、病理反射阳性或二便失禁；(4)大脑皮质局灶性功能障碍：如失语、失明或继发癫痫[5]。颅脑CT或MRI检查可发现双侧基底核区对称性病灶和/或大脑白质广泛的脱髓鞘改变；脑电图检查可见广泛或局灶异常。

1.1.2 癫痫诊断标准 (1)临床症状具有发作性、短暂性、刻板性和重复性的癫痫发作的共同特征；(2)脑电图有痫样放电波：即棘波、尖波、棘-慢复合波、尖-慢复合波、阵发性高幅慢波等。癫痫发作类型的诊断根据国际抗癫痫联盟2010年制定的癫痫发作分类标准[6]。

1.1.3 入组标准 (1)符合DEACMP、癫痫的诊断标准；(2)接受正规内科治疗；(3)住院时间≥30 d；(4)随访时间≥12个月(死亡者除外)。

1.1.4 排除标准 (1)严重的心、脑、肝、肾疾病或功能不全，严重的糖尿病、免疫系统疾病、恶性肿瘤、营养不良、酒精依赖及其他精神疾病；(2)既往有癫痫病史或者可能造成癫痫的器质性疾病；(3)有过敏史及激素治疗史，接受过免疫抑制剂治疗，近半年内接受过预防接种；(4)入院时实验室指标异常(如转氨酶超出参考值上限3倍以上，血清钠低于参考值，白细胞计数<2.8×109/L等)；(5)住院期间出现癫痫或出院后出现癫痫而再次住院；(6)不能随访。

1.2 研究对象 2001年1月—2014年1月新乡医学院第二附属医院、新乡医学院第一附属医院、新乡医学院第三附属医院、新乡市中心医院、新乡市第一人民医院、新乡市第二人民医院、中国人民解放军第371中心医院、河南宏力医院8家医院收治的450例DEACMP患者中，共272例患者符合入组与排除标准，其中男174例，女98例；年龄31～89岁，平均年龄(63.8±11.7)岁；昏迷持续时间(从发现昏迷到意识清醒的时间)0.5～192.0 h，中位数12.0(4.0，24.0)h；假愈期2～50 d，平均(16.9±9.0)d；均为室内煤炉取暖所致ACMP。

1.3 住院资料收集及质量监控 住院期间患者资料收集工作由经治医师承担，内容包括患者性别、年龄、昏迷持续时间、假愈期、病情严重程度、颅脑影像学检查、脑电图检查等，收集前需对收集者进行统一的培训，收集资料汇总后均由专人审核，以保证收集结果的准确性与可靠性。患者出院后均采用电话方式随访，对可疑继发癫痫患者均经复查后确诊。

1.4 DEACMP病情严重程度评定标准 (1)轻度：意识基本清楚，呼之能应，问话可答，少部分回答正确，大多数答非所问或回答错误，四肢较硬，能单独站立和行走，二便失禁，日常生活不能自理，饮食需要在别人帮助下自己进食。(2)中度：意识不清，呼之能应，问话不答，可有循声转头动作，四肢强硬，在别人扶持下可勉强站立和行走，二便失禁，日常生活不能自理，饮食需要喂给。(3)重度(去皮质状态或去大脑强直状态)：意识不清，呼之不应，问话不答，无任何有意识性表示，双上肢屈曲和双下肢伸直或四肢伸直，四肢强硬，不能站立和行走，二便失禁，日常生活不能自理，饮食需要鼻饲。

1.5 治疗 治疗原则[5]：(1)采取以支持疗法为主的综合措施，给予充足的营养，辅以高压氧等治疗，帮助患者度过脑病的危险阶段；(2)给予抗炎、改善循环、营养神经等治疗；(3)对症治疗；(4)积极防治足下垂、压疮、肺部感染、泌尿系统感染等各种并发症，积极治疗高血压、糖尿病等并存症；(5)制定详细的日常生活日程表和时间表进行康复训练，促进其尽快康复。主要用药：(1)肾上腺糖皮质激素，如无禁忌证主要为加重期使用，一般选用地塞米松；(2)改善脑微循环药物，如降纤酶、奥扎格雷钠、尼莫地平等；(3)促进神经元恢复的药物，如吡拉西坦、胞磷胆碱、细胞色素C、三磷腺苷等；(4)有锥体外系神经功能障碍症状者可应用抗帕金森病药物，如多巴丝肼、苯海索等；(5)有精神症状者可给予抗精神病药如奥氮平、利培酮等。

1.6 DEACMP疗效评定标准[7](1)痊愈：症状完全消失，意识清楚，语言流利，行走自如，生活能够自理；(2)显效：临床症状基本消失，智力较前明显提高，近似常人，但时有表情呆滞，反应迟钝；(3)有效：临床症状有不同程度改善，但不甚明显，生活部分能自理；(4)无效：症状、体征无改变；(5)死亡：临床症状、体征逐渐加重，合并其他感染死亡。

1.7 随访 采用电话随访或者门诊随访的方式(出院半年之内的患者，每1个月随访一次；出院半年到1年的患者，每3个月随访一次；出院1年以上的患者，每半年随访一次)，记录出院患者的病情变化、治疗效果、预后等。其中继发癫痫的患者必须进行至少一次门诊随访，结合患者发作症状及脑电图检查，明确癫痫诊断，并记录患者癫痫发作类型、发作频率、治疗方法及发作控制情况，之后每1个月电话或者门诊随访一次。随访截至2015-05-01。

2 结果

2.1 DEACMP患者临床表现及病情严重程度 272例患者中，有痴呆症状272例(100.0%)，震颤麻痹综合征症状140例(51.5%)，去皮质状态45例(16.5%)，精神行为异常32例(11.8%)，癫痫发作20例(7.4%)，局灶性神经功能缺损症状5例(1.8%)。入院时病情严重程度：轻度124例(45.6%)，中度93例(34.2%)，重度55例(20.2%)。

2.2 DEACMP患者颅脑影像学检查 272例患者入院后均行颅脑影像学检查，其中行颅脑CT检查者192例，行颅脑MRI检查者105例(包括两者均检查者25例)。颅脑CT结果：双侧脑白质对称性广泛性低密度影者74例(38.5%)，双侧苍白球或基底核区对称性卵圆形或点状低密度病灶者43例(22.4%)，两者并存者32例(16.7%)(见图1)，未见异常者43例(22.4%)。颅脑MRI结果：双侧侧脑室旁和/或半卵圆中心脑白质对称性广泛性长T1长T2信号影者45例(42.9%)，双侧苍白球或基底核区对称性卵圆形或点状长T1长T2信号影者18例(17.1%)，两者并存者25例(23.8%)(见图2)，脑白质内局灶性长T1长T2信号影者17例(16.2%)。

2.3 DEACMP患者脑电图检查 272例患者中164例入院后行脑电图检查，结果：轻度广泛异常者24例(14.6%)，中度广泛异常者41例(25.0%)，重度广泛异常者78例(47.6%)，局灶性异常者21例(12.8%)。脑电图表现为背景活动异常，以7～8 Hz慢α波或4～6 Hz低-中幅θ波为主，以额区显著，各导联较多散在或连续出现；重度广泛异常者各导联以4～5 Hz θ波或2～3 Hz δ波为主(见图3)。

2.4 疗效及随访情况 272例患者中痊愈72例(26.5%)，显效84例(30.9%)，有效40例(14.7%)，无效12例(4.4%)，死亡64例(23.5%)，总有效率为72.1%。随访时间为1～172个月，平均(41.1±34.1)个月。

2.5 DEACMP继发癫痫患者的临床特点 272例患者中继发癫痫20例(7.4%)，其中男14例，女6例；年龄48～85岁，平均年龄(61.0±8.1)岁。首次癫痫发作的时间(出现DEACMP症状至首次癫痫发作的时间间隔)为20～810 d，中位数78(34，120)d，其中1个月内出现癫痫发作者4例，1～<2个月出现癫痫发作者6例，2～<6个月出现癫痫发作者7例，6～<12个月出现癫痫发作者1例，1～<2年出现癫痫发作者1例，2～3年出现癫痫发作者1例。85.0%(17/20)的继发癫痫患者为DEACMP发病后6个月内出现癫痫发作。脑电图结果：广泛慢波背景下出现局灶性痫样放电波者13例，广泛慢波背景下出现弥漫性痫样放电波者7例(见图4)。

20例DEACMP继发癫痫患者中，复杂部分性发作继发全面性发作13例，全面性发作7例，均接受抗癫痫药物治疗。随访时死亡12例；其余8例癫痫发作均已得到完全控制，近1年内无发作，生命体征稳定。20例患者中曾出现癫痫持续状态者7例，其中3例癫痫发作未得到控制，随访期间死亡；其余4例癫痫发作得到控制，但随访时疗效评定为无效，患者日常生活完全不能自理。

2.6 DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者一般资料比较 DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者性别、年龄、昏迷持续时间、假愈期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者病情严重程度比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.7 DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者疗效及预后比较 DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者疗效比较，差异有统计学意义(Z=5.098，P<0.01，见表2)。DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者病死率比较，差异有统计学意义(χ2=15.95，P<0.01)。

3 讨论

DEACMP的发病机制目前尚不明确，可能是多种因素作用的结果，缺血、缺氧、自由基、细胞毒性作用、免疫损伤以及兴奋性氨基酸均可能参与本病的发生、发展[8]。由于DEACMP不是在ACMP后立即发病，而是经过一段表现正常或基本正常的假愈期之后突然发病，而且其发病并不一定与ACMP程度相关，例如居住在同一卧室的夫妻同时发生ACMP，其中毒程度基本一致，但夫妻双方同时出现DEACMP的情况非常罕见，因此很难早期、准确地预测ACMP患者将来是否发生DEACMP[9]，从而给有效的预防和治疗带来很大的困难，预后亦难以预料。

表2 DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者疗效比较〔n(%)〕

注：A：双侧苍白球对称性卵圆形低密度灶合并双侧脑白质对称性低密度影；B：双侧脑白质对称性广泛性低密度影

注：A：T1加权像(T1WI)示双侧脑白质对称性广泛性低信号影；B：T2加权像(T2WI)示双侧脑白质对称性广泛性高信号影

图3 DEACMP患者脑电图表现

Figure 3 EEG features of DEACMP patients

注：各导联普遍阵发性高幅慢波

Figure 4 EEG features of DEACMP patients with secondary epilepsy

国内文献报道，ACMP患者发生癫痫的概率为11.4%，其中29.9%发生在ACMP期，70.1%发生在DEACMP期[10]。本文对272例DEACMP患者进行了1～14年的随访，发现继发癫痫20例，占7.4%，均为DEACMP期发病，此结果与国内文献报道[10]基本一致。本研究结果显示，DEACMP继发癫痫与未继发癫痫患者相比，病情严重程度明显加重，治疗效果差，病死率升高，与既往研究结论一致[11]，应高度重视。20例DEACMP继发癫痫患者中有7例曾出现癫痫持续状态，其中3例癫痫发作未得到控制，随访期间死亡；其余4例虽然癫痫发作得到控制，但随访时疗效均为无效，患者日常生活完全不能自理。这说明出现癫痫持续状态的DEACMP患者治疗效果更差，病死率更高。如果癫痫发作不能得到有效的控制，尤其是出现癫痫持续状态，将会出现各种全身并发症[12]，如缺氧、乳酸酸中毒、二氧化碳麻醉、低血糖等，这些都会加重脑损伤，影响DEACMP预后，严重时可导致患者猝死。20例DEACMP继发癫痫患者中，存活8例，均坚持规范服用抗癫痫药物，近1年未见癫痫发作，且生命体征稳定，病情未见明显加重。因此预防继发癫痫尤其是癫痫持续状态的发生，并尽早干预并控制已有的癫痫发作，对提高DEACMP患者的治疗效果和改善预后至关重要。

DEACMP未继发癫痫与继发癫痫患者的脑电图均异常，前者脑电图主要表现为大脑各区整体脑电波节律减慢，以额区、额颞区为主[13]；后者脑电图在上述表现的基础上有痫样放电波：即棘波、尖波、棘-慢复合波、尖-慢复合波、阵发性高幅慢波等。因此于发病6个月内定期检查脑电图至关重要，对于DEACMP的早期诊断、疗效判断、继发癫痫的早期发现和指导治疗以及预后判断有很大的参考价值[14-15]。

本研究发现，85.0%的继发癫痫患者为DEACMP发病后6个月内出现癫痫发作，故对发病6个月内的DEACMP患者，应特别注意有无癫痫发作的表现。为了解病情严重程度的变化和有无癫痫发作的可能性，建议对DEACMP患者，发病3个月内每2～4周检查一次脑电图；发病3～6个月每个月检查一次脑电图；发病超过6个月仍不能完全排除继发癫痫的可能，应每3个月检查一次脑电图，以判断病情严重程度的变化和有无痫样放电波的出现。一旦出现痫样放电波，不管有无癫痫发作，均应给予抗癫痫药物治疗，并且定期复查脑电图观察疗效[16]。对于DEACMP继发癫痫患者应早期、足量口服抗癫痫药物，必要时联合用药，以求最小剂量控制癫痫发作[17]。

综上所述，DEACMP患者若继发癫痫常提示病情严重程度重、治疗效果差、病死率高，临床上对于继发癫痫的患者应予以足够重视，以确保早期发现、早期诊断、早期治疗。但对于DEACMP继发癫痫的危险因素及如何预防继发癫痫的发生，目前尚缺乏足够的资料，需要以后进一步研究。

作者贡献：周云鹏负责课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；曾皎、顾家鹏、张晓莉、张萍、吴强、田松朝、赵建华、靳玫、潘登、韩亚州、赵国有负责课题实施、评估、资料收集；顾仁骏负责指导课题设计，组织课题组人员培训、课题实施，对资料进行质量控制及审校，并对文章负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Clinical Features and Prognosis of Patients with Secondary Epilepsy to Delayed Encephalopathy after Acute Carbon Monoxide Poisoning

ZHOUYun-peng，ZENGJiao，GUJia-peng，ZHANGXiao-li，ZHANGPing，WUQiang，TIANSong-chao，ZHAOJian-hua，JINMei，PANDeng，HANYa-zhou，ZHAOGuo-you，GURen-jun.TheSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity，Xinxiang453002，China

GURen-jun，theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity，Xinxiang453002，China；E-mail:gurenjun1961@163.com

Background Previous studies of patients with delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP) mainly focused on the symptoms，such as mental retardation，extrapyramidal dysfunction，rather than secondary epilepsy.The investigation of the incidence and clinical features of secondary epilepsy after DEACMP would be beneficial to the aforesaid issues.Objective To analyze the clinical features of DEACMP patients with secondary epilepsy.To compare the clinical manifestations，the therapeutic effects and prognosis between DEACMP patients with and without secondary epilepsy,in order to provide a basis for predicting the prognosis of DEACMP patients with secondary epilepsy.Methods 450 DEACMP patients admitted to eight hospitals of the Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang Center Hospital，the First People′s Hospital of Xinxiang，the Second People′s Hospital of Xinxiang，the 371st Center Hospital of PLA and Henan Honliv Hospital from January 2001 to January 2014 were recruited，and 272 of these patients were eligible for inclusion and exclusion criteria and included in our study.The patients′ clinical condition changes，treatment effect and prognosis were recorded through outpatient follow-up and telephone follow-up.Results In the 272 patients,20 cases(7.4%) got secondary epilepsy，and 17(85.0%) of them epileptic seizures occurred within 6 months after DEACMP.There were no statistically significant differences in gender，age，coma duration，latent phase between DEACMP patients with and without secondary epilepsy (P>0.05)，but there was statistically significant difference in severity of illness(P<0.05). There was statistically significant difference in treatment effect(Z=5.098，P<0.01).12 cases of DEACMP patients with secondary epilepsy died during the follow up and the mortality was 60.0%,while 52 cases of DEACMP patients without secondary epilepsy died and the mortality was 20.6%.There was statistically significant difference in mortality between the two groups(χ2=15.95，P<0.01).Conclusion The DEACMP patients with secondary epilepsy are characteristic of severe condition，poor treatment effect and high mortality.It is important for improving the treatment effect and prognosis of DEACMP patients to prevent the secondary epilepsy，especially epileptic seizure duration.

Carbon monoxide poisoning；Delayed encephalopathy；Epilepsy；Prognosis

国家自然科学基金资助项目(81671319)；河南省科技厅科技攻关计划资助项目(0624410035)

453002河南省新乡市，新乡医学院第二附属医院(周云鹏，曾皎，顾家鹏，张晓莉，张萍，顾仁骏)；新乡市中心医院(吴强)；中国人民解放军第371中心医院(田松朝)；新乡医学院第一附属医院(赵建华)；新乡医学院第三附属医院(靳玫)；新乡市第一人民医院(潘登)；沁阳市人民医院(韩亚州)；武陟县人民医院(赵国有)

顾仁骏，453002河南省新乡市，新乡医学院第二附属医院；E-mail:gurenjun1961@163.com

R 749.63

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.009

2016-02-16；

2016-09-22)