刘瑞芳,赵 华,李建华,程青虹
·医学循证·
益生菌酸奶对机体血脂水平影响的Meta分析
刘瑞芳,赵 华,李建华,程青虹
目的 系统评价益生菌酸奶对成年人机体血脂水平的影响。方法 计算机检索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMBase、维普网、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台,检索时限为1999年1月—2016年2月,纳入应用益生菌酸奶与脂代谢关系的随机对照试验。由两位研究人员独立筛选文献、提取数据,并评价纳入文献的偏倚风险。采用RevMan 5.3软件对益生菌酸奶对总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)水平的影响进行分析。结果 最终纳入12篇文献,共13项研究,包括606例研究对象,其中益生菌酸奶组305例,传统酸奶组301例。Meta分析结果显示,益生菌酸奶组TC、LDL-C、TG水平均低于传统酸奶组,差异有统计学意义〔MD=-8.43,95%CI(-10.28,-6.58),P<0.001;MD=-6.34,95%CI(-10.06,-2.62),P<0.001;MD=-6.10,95%CI(-10.32,-1.87),P<0.001〕。益生菌酸奶组和传统酸奶组HDL-C水平比较,差异无统计学意义〔MD=1.29,95%CI(-0.67,3.25),P=0.20〕。两种干预方法比较的HDL-C、LDL-C在不同文献间存在明显的统计学异质性,经敏感性分析,剔除观察时间较长和漏斗图显示可能存在异质性的文献后,结果显示,益生菌酸奶组和传统酸奶组HDL-C、LDL-C水平比较,差异均有统计学意义〔MD=1.50,95%CI(1.12,2.87),P<0.001;MD=-4.73,95%CI(-8.97,-0.48),P=0.03〕。对有关HDL-C的文献绘制漏斗图,结果显示,散点左右大致对称,表明存在发表偏倚的可能性较小。结论 与传统酸奶相比,益生菌酸奶能有效改善机体的血脂水平。受纳入文献的质量和数量的影响,本结论仍需高质量的试验进一步证实。
酸乳产品;益生菌;血脂异常;Meta分析
刘瑞芳,赵华,李建华,等.益生菌酸奶对机体血脂水平影响的Meta分析[J].中国全科医学,2016,19(32):3973-3978.[www.chinagp.net]
LIU R F,ZHAO H,LI J H,et al.Effect of probiotic yogurt on body′s blood plasma lipid levels:a meta-analysis[J].Chinese General Practice,2016,19(32):3973-3978.
根据世界卫生组织报告,心血管疾病是全球范围内造成死亡最主要的原因,2015年有2 000万人死于心血管疾病,到2030年将增加至2 300万人[1]。心血管疾病有多个危险因素,相关研究显示血脂水平异常,尤其是总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)水平升高与心血管疾病的发生、发展有很大关联[2-4]。疾病监控数据显示,全球每天死于高脂血症所致的心血管疾病人数高达4 000人[1]。国内因高脂血症引起的心血管疾病死亡的人数以每年12%的速度递增[5]。
改善血脂水平是预防心血管疾病的重要任务之一,但是目前调整患者的血脂水平异常大多采用化学合成药物联合治疗,患者长期服用会对机体产生一定的不良反应。因此,通过非药物途径改善血脂水平越来越受到关注。益生菌被定义为一种活的微生物,当摄取一定量时可以改善机体的健康状况。益生菌酸奶中主要含有乳酸杆菌、双歧杆菌等具有活性的细菌,其在维持肠道微生物菌群平衡、增强机体免疫功能、改善血脂水平方面具有重要作用[6-7]。相关研究中,有证据显示益生菌酸奶可以明显改善患者的血脂水平[8],但是也存在相反结果[9]。2000年,AGERHOLM-LARSEN等[10]对添加益生菌酸奶改善血脂的水平研究进行Meta分析,结果显示在一定条件下,益生菌酸奶可以改善TC和LDL水平。但是历经十几年的发展,相关研究层出不穷,研究结论也不一致。2015年,SUN等[11]对近十几年的研究进行Meta分析,但是其纳入的文献同时包括了益生菌胶囊和益生菌酸奶,未将使用益生菌酸奶的相关研究全部纳入,可能会使研究结论出现局限性。因此,本研究采用Meta分析对1999年以来使用益生菌酸奶调节血脂水平的所有相关研究进行整合,以期为益生菌酸奶应用于调节机体血脂水平提供理论依据。
1.1 纳入与排除标准 纳入标准:采用PICOS原则设计:(1)研究对象(P):年龄≥18岁,种族、性别不限;(2)干预措施(I):益生菌酸奶组给予口服益生菌发酵乳;(3)对照措施(C):传统酸奶组给予口服有机酸发酵乳或传统酸奶或空白对照;(4)结局指标(O):血清TC、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG);(5)研究类型(S):随机对照试验(RCT)。排除标准:(1)运动员、妊娠期、哺乳期妇女;(2)吸烟、饮酒者;(3)有肝脏、肾脏、甲状腺疾病、免疫系统缺陷,对乳糖不耐受者;(4)近两个月内使用降脂药物、胰岛素治疗者。
1.2 检索策略 计算机检索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、EMBase、维普网、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台,检索时限为1999年1月—2016年2月,采用主题词、关键词和手工检索的方法。英文检索词为probiotic yogurt、fermented milk、Lactobacillus、Bifidobacteria、Enterococcus、plasma lipid、cholesterol、triglycerides、HDL、LDL、controlled clinical trial、randomized control trial;中文检索词为益生菌酸奶、肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、血脂、胆固醇、随机、对照。以PubMed为例,具体检索策略见表1。
表1 PubMed检索策略
1.3 数据提取 由两位研究人员独立筛选文献并进行数据提取,如遇分歧,则由第3位评价者进行评价,通过讨论达到一致观点。使用统一的表格进行数据提取,包括:(1)纳入文献的基本信息:研究题目、第一作者、发表时间、研究国家;(2)研究对象的信息:基础疾病、样本量;(3)干预措施的信息:菌株类型、干预剂量和干预时间;(4)结局指标的信息:干预前数据、干预后数据;(5)偏倚风险评价时所需要的关键要素。
1.4 文献质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.0.1推荐的RCT质量评价标准:(1)随机方法是否正确;(2)是否分配隐藏;(3)是否实施盲法;(4)结果数据是否完整;(5)是否选择性报告研究结果;(6)是否有其他偏倚来源。如果完全满足上述6条标准,发生偏倚的风险较小;如果部分满足上述6条标准,发生偏倚的可能性为中度;如果完全不满足上述6条标准,发生偏倚的可能性高。
2.1 文献基本情况 初步检索文献634篇,通过两位研究人员逐层筛选,最终纳入12篇文献[7-9,12-20],共13项研究,包括606例研究对象,其中益生菌酸奶组305例,传统酸奶组301例。文献筛选流程图见图1,纳入文献的基本特征见表2。在13项研究中,BERTOLAMI等[12]和ATAIE-JAFARI等[16]研究设计为前瞻性、随机、对照交叉试验,其余11项均为平行试验。
2.2 文献偏倚风险评价 纳入的文献中有7篇[7-9,12,18-20]详细描述了随机方法,10篇文献[7-9,12-14,16,18-20]描述的分配隐藏方法较充分,9篇文献[7-9,12-13,17-20]采用了双盲设计,纳入文献的结果数据较为完整,未见选择性报告研究结果(见表3)。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 益生菌酸奶对血清TC的影响 13项研究[7-9,12-20]均报道了益生菌酸奶对TC的影响,各文献间无统计学异质性(I2=22%,P=0.22),采用固定效应模型分析。结果显示,益生菌酸奶组TC水平低于传统酸奶组,差异有统计学意义〔MD=-8.43,95%CI(-10.28,-6.58),P<0.001,见图2〕。
2.3.2 益生菌酸奶对HDL-C的影响 13项研究[7-9,12-20]均报道了益生菌酸奶对HDL-C的影响,各文献间存在统计学异质性(I2=65%,P<0.01),采用随机效应模型分析。结果显示,益生菌酸奶组和传统酸奶组HDL-C水平比较,差异无统计学意义〔MD=1.29,95%CI(-0.67,3.25),P=0.20,见图3〕。
2.3.3 益生菌酸奶对LDL-C的影响 13项研究[7-9,12-20]均报道了益生菌酸奶对LDL-C的影响,各文献间存在统计学异质性(I2=53%,P<0.01),采用随机效应模型分析。结果显示,益生菌酸奶组LDL-C水平低于传统酸奶组,差异有统计学意义〔MD=-6.34,95%CI(-10.06,-2.62),P<0.001,见图4〕。
图1 文献筛选流程图
表2 纳入文献的基本特征
表3 纳入文献的偏倚风险评价
图2 益生菌酸奶组和传统酸奶组TC水平比较的森林图
图3 益生菌酸奶组和传统酸奶组HDL-C水平比较的森林图
图4 益生菌酸奶组和传统酸奶组LDL-C水平比较的森林图
2.3.4 益生菌酸奶对TG的影响 13项研究[7-9,12-20]均报道了益生菌酸奶对TG的影响,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.55),采用固定效应模型分析。结果显示,益生菌酸奶组TG水平低于传统酸奶组,差异有统计学意义〔MD=-6.10,95%CI(-10.32,-1.87),P<0.001,见图5〕。
图5 益生菌酸奶组和传统酸奶组TG水平比较的森林图
2.4 敏感性分析 两种干预方法的HDL-C在不同文献间存在统计学异质性,在敏感性分析中剔除观察时间为12周的研究[16,19]后,采用固定效应模型分析(I2=43%,P=0.07),结果显示两组HDL-C水平比较,差异有统计学意义〔MD=1.50,95%CI(1.12,2.87),P<0.001〕。两种干预方法的LDL-C在不同文献间也存在统计学异质性,在敏感性分析中剔除漏斗图显示可能存在异质性的AGERHOLM-LARSEN等[13]文献后,采用固定效应模型分析(I2=37%,P=0.09),显示两组LDL-C水平比较,差异有统计学意义〔MD=-4.73,95%CI(-8.97,-0.48),P=0.03〕。
2.5 发表偏倚 对有关HDL-C的文献绘制漏斗图,结果显示,散点左右大致对称,表明存在发表偏倚的可能性较小(见图6)。
图6 HDL-C发表偏倚的漏斗图
近十几年来,心脑血管疾病已经严重威胁到人类的健康,而由血脂水平异常引起的心血管疾病已经占据死亡的首位[21]。虽然降脂药物在调节血脂水平中表现出良好的效果,但是其具有不确定的疗效,长期服用会产生不同程度的不良反应。近年的研究提出益生菌酸奶除具有调节宿主肠道菌群的平衡和增强机体免疫功能外,在一定程度上也可以调节机体的脂代谢[8]。但由于各项独立研究中益生菌剂量、菌种和疗程的不同,加之研究对象的病情轻重不一,研究所得出的结论也不尽相同。本研究收集了益生菌酸奶对成年人机体血脂水平影响的相关研究,经过严格的文献筛选和偏倚风险评价,最终纳入12篇文献,共13项研究进行数据合并,以期客观评价益生菌酸奶对机体脂代谢的影响。
本研究结果显示,与传统酸奶比较,益生菌酸奶可以明显降低成年人机体TC和LDL-C水平,与SADRZADEH-YEGANEH等[17]的原始研究和SUN等[11]的Meta分析结果相似。但是与SUN等[11]研究相比,本研究还显示益生菌酸奶对TG水平也具有调节作用。2016年,BAYAT等[20]对2型糖尿病患者进行益生菌发酵乳的临床干预,显示益生菌酸奶联合黑籽南瓜能显著降低患者的TG水平。此外,本研究初步Meta分析结果未发现益生菌酸奶与HDL-C水平存在明显相关性,与以往研究[7,18]存在差异。但经敏感性分析,两组HDL-C水平比较有差异,可能是由于纳入文献的异质性造成。尽管本研究显示益生菌酸奶有改善机体血脂的功能,但其降血脂的作用机制尚不十分明确。分析原因可能是:益生菌的某些菌株能够吸收胆固醇并将部分胆固醇结合到细菌的细胞膜或者细胞壁上[22];一些乳酸杆菌产生的胆盐水解酶可以解离结合态胆盐为游离胆汁酸,与胆固醇形成共沉淀作用,并且游离胆汁酸在肝肠循环中不能有效被肠腔重吸收而从粪便排出,有利于血液中的胆固醇形成新的胆汁酸,促进胆固醇的分解代谢[23];益生菌发酵碳水化合物产生的丙酸盐可以抑制胆固醇和脂肪酸在肝脏的合成,从而降低血清中TC和TG的水平[24-25]。此外,也有研究显示由于鞘脂类的存在,益生菌酸奶对血脂的调节作用要优于制剂[26]。
本研究仍存在一定的局限性,包括:(1)根据标准筛选文献后纳入分析的试验出现的阴性结果较少,又无法获取尚未发表的文献,导致发表偏倚的存在;(2)本研究纳入的文献多为小样本随机对照试验,试验组最大样本量为37例,对照组为40例,易受其他因素的影响而造成偏倚的产生;(3)纳入的文献既包括交叉试验也包含平行试验,与平行试验相比,交叉试验的优点是以自身作为对照,可比性更强,但是如果两次试验中间的洗脱期不充分,也可能造成试验结果的偏差;(4)只检索了中英文数据库,可能会漏掉其他语种的相关文献。
综上所述,当前证据表明益生菌酸奶可以明显改善机体TC、LDL-C、TG水平,可以为后期采取饮食调节患者的血脂水平提供理论依据,在减轻患者不良反应的基础上改善其脂代谢紊乱状态,对预防心血管疾病有重要作用。但是通过检索数据库,无中文文献的纳入,并且英文文献也缺乏对中国人群的研究,一方面显示本研究结果在国内的推广受到一定的限制,另一方面也说明在中国人群进行类似研究的必要性。同时由于受到研究菌种、干预时间、研究人群和样本量的影响,上述结论仍需大样本、高质量的RCT进一步证实。
作者贡献:刘瑞芳进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责;赵华进行试验实施、评估、资料收集;李建华、程青虹进行质量控制及审校。
本文无利益冲突。
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(本文编辑:贾萌萌)
Effect of Probiotic Yogurt on Body′s Blood Plasma Lipid Levels:A Meta-analysis
LIURui-fang,ZHAOHua,LIJian-hua,CHENGQing-hong.QuzhouCollegeofTechnology,Quzhou324000,China
CHENGQing-hong,DepartmentofIntensiveMedicine,theFirstAffiliatedHospitaloftheMedicalCollege,ShiheziUniversity,Shihezi832002,China;E-mail:xunfeicheng@aliyun.com
Objective To systematically evaluate the effect of probiotic yogurt on plasma lipid in adults.Methods Databases including the Cochrane Library,Web of Science,PubMed,EMBase,VIP,CNKI,CBM and Wanfang Database from January 1999 to February 2016 were searched by computer.Randomized control trial on the relationship between probiotic yogurt and lipid metabolism were included.Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria,then extracted data and evaluated biased risk of the included literature.The effect of probiotic yogurt on total cholesterol(TC),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)and triglyceride(TG)were analyzed using RevMan 5.3 software.Results A total of 13 studies in the 12 literatures were included,including 606 subjects(305 in the probiotic yogurt group and 301 in the traditional yogurt group).The results of meta-analysis showed that the levels of TC〔MD=-8.43,95%CI(-10.28,-6.58),P<0.001〕,LDL-C〔MD=-6.34,95%CI(-10.06,-2.62),P<0.001〕 and TG〔MD=-6.10,95%CI(-10.32,-1.87),P<0.001〕 in the probiotic yogurt group were significant lower than those in traditional yogurt group.There was no statistically significant difference in the HDL-C level between probiotic yogurt group and traditional yogurt group〔MD=1.29,95%CI(-0.67,3.25),P=0.20〕.There were significant statistical heterogeneity about the levels of HDL-C and LDL-C between the two intervention methods in the different literatures.The longer observation time and possible heterogeneity literatures were deleted using sensitivity analysis.The result showed that there were statistically significant difference in the levels of HDL-C and LDL-C between the probiotic yogurt group and traditional yogurt group〔MD=1.50,95%CI(1.12,2.87),P<0.001;MD=-4.73,95%CI(-8.97,-0.48),P=0.03〕.The funnel plot of the literatures about HDL-C was roughly symmetrical and indicated that there was less possibility of publication bias.Conclusion Compared with the traditional yogurt,probiotic yogurt can effectively improve the level of blood plasma lipids.However,due to the influence of quality and quantity of the included literatures,this conclusion still needed high-quality experiments to further confirm.
Cultured milk products;Probiotic;Dyslipidemias;Meta-analysis
324000浙江省衢州市,衢州职业技术学院(刘瑞芳,赵华);石河子大学医学院第一附属医院重症医学科(李建华,程青虹)
程青虹,832002新疆石河子市,石河子大学医学院第一附属医院重症医学科;E-mail:xunfeicheng@aliyun.com
R 349.26
A
10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.015
2016-04-23;
2016-08-27)