甲状腺过氧化物酶抗体阳性与妊娠事件的关系研究

陈升平，张 蕊



·论著·

甲状腺过氧化物酶抗体阳性与妊娠事件的关系研究

陈升平，张 蕊

目的 回顾分析妊娠期甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性对妊娠事件的影响。方法 选取2012年12月—2013年12月于首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的初次妊娠并单胎孕妇2 048例为研究对象。妊娠6周时进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，检测服糖后2 h血糖水平；取空腹静脉血，检测空腹血糖、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、TPOAb、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)和甲状腺素受体抗体(TRAb)水平。TPOAb阳性的甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退孕妇，以及TPOAb阴性的甲状腺功能减退孕妇给予每日空腹口服左甲状腺素片剂治疗，并根据TSH水平逐步调整用量。记录孕妇妊娠事件的发生情况，包括流产、妊娠期高血压疾病、贫血、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、早产及产后出血。结果 TPOAb阳性孕妇189例，阳性率为9.2%。TPOAb阳性与阴性孕妇FT3、FT4、TSH、TRAb水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。TPOAb阳性孕妇甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低甲状腺素(T4)血症发生率高于TPOAb阴性孕妇(P<0.05)。TPOAb阳性与阴性孕妇贫血、胎儿生长受限、早产、产后出血发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。TPOAb阳性孕妇流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病发生率高于TPOAb阴性孕妇(P<0.05)。结论 妊娠期TPOAb阳性孕妇甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低T4血症发生率升高，流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的发生风险增加。

妊娠并发症；甲状腺过氧化物酶；流产；高血压，妊娠性；糖尿病，妊娠；产后出血

陈升平，张蕊.甲状腺过氧化物酶抗体阳性与妊娠事件的关系研究[J].中国全科医学，2016，19(32)：3946-3949.[www.chinagp.net]

CHEN S P，ZHANG R.Association between thyroid peroxidase antibody positivity and pregnancy event[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3946-3949.

妊娠合并自身免疫性甲状腺疾病可导致孕妇甲状腺功能异常,危害孕妇及胎儿健康。甲状腺自身抗体,尤其是甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异性指标。近年来,有研究报道,妊娠期TPOAb阳性与流产、早产、胎膜早破等多种不良妊娠结局有关，但结论不统一[1-2]。本文回顾分析2 048例孕妇甲状腺功能和妊娠事件资料，比较TPOAb阳性与阴性孕妇妊娠事件发生率，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年12月—2013年12月于首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的初次妊娠并单胎孕妇2 048例为研究对象，年龄19～42岁。排除自身免疫系统疾病、甲状腺功能亢进、131I治疗后和甲状腺癌患者。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 孕妇妊娠6周时进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，检测服糖后2 h血糖水平；取空腹静脉血，采用氧化酶法检测空腹血糖，采用丙氨酸底物法检测谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，采用酶法检测尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。采用化学免疫发光法(CIA)检测TPOAb(参考范围0～50 U/ml)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3，参考范围4～10 pmol/L)、游离甲状腺素(FT4，参考范围10.0～23.0 pmol/L)、促甲状腺激素(TSH，参考范围0.27～4.20 U/ml)和甲状腺素受体抗体(TRAb，参考范围0～15 U/L)，试剂盒购自瑞士Roche公司，批间差异和批内差异(CV)均<10%。

1.2.2 诊断标准 依据2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[3]，甲状腺功能减退定义为TSH>2.50 U/ml，且FT4<10.0 pmol/L；亚临床甲状腺功能减退定义为TSH>2.50 U/ml(妊娠早期)或>3.00 U/ml(妊娠中、晚期),且FT4水平正常；低甲状腺素(T4)血症定义为TSH≤2.50 U/ml,FT4<10.0 pmol/L。

1.2.3 治疗 TPOAb阳性的甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退孕妇经知情同意后，给予每日空腹口服左甲状腺素片剂治疗，TPOAb阴性的甲状腺功能减退孕妇经知情同意后服用上述相同药物，TPOAb阴性的亚临床甲状腺功能减退孕妇经知情同意后可不用药。用药3～4周后复查甲状腺功能，根据TSH水平逐步调整左甲状腺素片剂的用量并维持该剂量至孕足月。低T4血症者无论TPOAb阳性或阴性均不治疗。

1.2.4 妊娠事件 (1)流产：妊娠不足28周，胎儿体质量不足1 000 g而妊娠终止。早期流产指妊娠12周末前终止妊娠；晚期流产指妊娠13周但不足28周终止。(2)妊娠期高血压疾病：妊娠20周后，以高血压、蛋白尿为主要特征，可伴全身多器官功能损害或功能衰竭。(3)贫血:孕妇外周血血红蛋白小于110 g/L及红细胞比容小于0.33。(4)妊娠期糖尿病:妊娠后首次发现或发生的糖尿病。(5)胎儿生长受限:由于病理原因造成的出生体质量低于同孕龄、同性别胎儿平均体质量的2个标准差或第10百分位数。(6)早产:指妊娠28周至不足37周分娩。(7)产后出血:孕妇分娩24 h内阴道流血量超过500 ml。

2 结果

2.1 基线资料比较 本研究发现TPOAb阳性孕妇189例，阳性率为9.2%。TPOAb阳性与阴性孕妇收缩压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。TPOAb阳性与阴性孕妇年龄、初次孕检孕周、终止妊娠孕周、孕次，以及空腹血糖、OGTT后2 h血糖、ALT、AST、BUN、Cr水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 甲状腺功能比较 TPOAb阳性与阴性孕妇FT3、FT4、TSH、TRAb水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。TPOAb阳性孕妇甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低T4血症发生率高于TPOAb阴性孕妇，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 妊娠事件发生率比较 TPOAb阳性与阴性孕妇贫血、胎儿生长受限、早产、产后出血发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。TPOAb阳性孕妇流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病发生率高于TPOAb阴性孕妇，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 TPOAb阳性与阴性孕妇基线资料比较

表2 TPOAb阳性与阴性孕妇甲状腺功能比较

表3 TPOAb阳性与阴性孕妇妊娠事件发生率比较〔n(%)〕

3 讨论

甲状腺过氧化物酶(TPO)是催化甲状腺激素的重要酶,其由甲状腺滤泡细胞合成，参与甲状腺激素的合成与释放。TPO诱导机体产生高亲和力的IgG抗体，即TPOAb，参与甲状腺的浸润与破坏[4]。

CASEY等[5]研究发现，甲状腺功能减退孕妇发生早产的风险是非甲状腺功能减退孕妇的2倍。亚临床甲状腺功能减退或TPOAb阳性可能与生育功能低下有关[6],甲状腺功能障碍或甲状腺功能正常但TPOAb阳性者的再次妊娠应仔细评估[1]。孕妇甲状腺功能正常但血清TPOAb阳性可导致先兆早产、流产等不良妊娠结局的风险增加[7]。滕卫平[8]对837例妊娠晚期且合并一定类型甲状腺疾病的孕妇研究发现，单纯TPOAb阳性和亚临床甲状腺功能减退检出率较高，孕妇合并甲状腺功能异常较为常见，对孕妇进行甲状腺功能筛查具有一定的意义。也有研究发现，重度子痫前期孕妇常伴有甲状腺功能改变，且以亚临床甲状腺功能减退多见，TPOAb阳性与重度子痫前期的发生密切相关[2]。ABALOVICH等[9]认为，甲状腺功能减退症对胎儿的神经发育存在潜在危害，增加了流产和早产的发生风险。

本研究发现，TPOAb阳性孕妇甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低T4血症发生率高于TPOAb阴性孕妇，虽然经过治疗，但TPOAb阳性孕妇流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病发生率仍高于TPOAb阴性孕妇，因此妊娠不良事件的发生可能与自身免疫状态相关。甲状腺自身抗体阳性导致不良妊娠结局的可能机制，目前有以下几种假说[10]：(1)T4轻微不足。TPOAb和/或甲状腺球蛋白抗体阳性人群可能已存在甲状腺轻微损害，伴有轻微的甲状腺激素不足，尤其妊娠期间孕妇对T4需求增加。虽然T4水平可能在参考范围内，但T4轻微不足在较为敏感的妊娠期间可能导致一些不良妊娠结局的发生。(2)自身免疫异常。甲状腺自身抗体是自身免疫异常的标志物之一，机体可能同时存在其他隐蔽抗体，如抗心磷脂抗体；自身免疫异常是不良妊娠结局的直接原因。(3)年龄因素。随着年龄增长，甲状腺自身抗体阳性率显著增加，而年龄也是产科并发症的危险因素之一。(4)胎盘损害。甲状腺自身抗体影响了胎盘激素，如人绒毛膜促性腺激素及人绒毛膜促甲状腺激素，或甲状腺抗体直接导致胎盘组织的损害，导致不良妊娠结局的发生。本研究未发现妊娠期TPOAb阳性可增加早产的风险，与CASEY等[5]研究结果不同，分析原因可能与TPOAb水平差异有关，尚需进一步研究。

综上所述，妊娠期TPOAb阳性可增加流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的发生风险。目前TPOAb水平导致妊娠事件的具体机制尚不明确，有待进一步研究探索。建议有条件的医疗机构在妊娠前和妊娠期积极筛查甲状腺功能，发现甲状腺功能异常并积极治疗，避免不良妊娠事件的发生。

作者贡献：陈升平进行课题设计与实施、资料收集整理、成文并对文章负责；张蕊进行课题设计与实施、评估、资料收集整理、质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]LAZARUS J H,AMMARI F,ORETTI R,et al.Clinical aspects of recurrent postpartum thyroiditis[J].Br J Gen Pract,1997,47(418):305-308.

[2]周佳任，杜鹃，马冰,等.重度子痫前期孕妇甲状腺功能变化及其与重度子痫前期发病的关系[J].中华妇产科杂志,2014,49(2):109-113. ZHOU J R,DU J,MA B,et al.Thyroid hormone changes in women with pre-eclampsia and its relationship with the presence of preeclampsia[J].Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology,2014,49(2):109-113.

[3]中华医学会内分泌学分会,中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28(5):354-371.

[4]ALEXANDER E K,MARQUSEE E,LAWRENCE J,et al.Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism[J].N Engl J Med，2004,351(3)：241-249.

[5]CASEY B M,DASHE J S,WELLS C E,et al.Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes[J].Obstet Gynecol,2005,105(2)：239-240.

[6]WIER F A,FARLEY C L.Clinical controversies in screening women for thyroid disorders during pregnancy[J].J Midwifery Womens Health,2006,51(3):152-158.

[7]徐艳红,吴艺捷,罗越,等.孕妇血清甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠结局的影响[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28(5):377-381. XU Y H,WU Y J,LUO Y,et al.Influence of positive serum thyroid peroxidase antibody on pregnancy outcomes[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2012,28(5):377-381.

[8]滕卫平.妊娠甲状腺功能减退症研究的近期进展[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(5)：595-596. TENG W P.Recent progress in hypothyroidism during pregnancy[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2008,24(5)：595-596.

[9]ABALOVICH M,AMINO N,BARBOUR L A,et al.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and phostpartum:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(Suppl 8):S1-47.

[10]陈敦金,何玉甜.甲状腺自身抗体与妊娠结局的关系[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(6):403-406.

(本文编辑：吴立波)

Association between Thyroid Peroxidase Antibody Positivity and Pregnancy Event

CHENSheng-ping，ZHANGRui.BeijingElectricPowerHospital，Beijing100161,China

CHENSheng-ping，BeijingElectricPowerHospital，Beijing100161,China；E-mail：bingmchen@sina.com

Objective To retrospectively analyze the impact of anti-thyroid peroxidase antibody(TPOAb) positivity on pregnancy event.Methods A total of 2 048 women of first pregnancy with singleton in Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University from December 2012 to December 2013 were included.The pregnant women were conducted OGTT at the sixth week of gestation,and level of blood glucose was detected 2 hours after OGTT.And fasting venous blood sampling were assayed for fasting glucose,ALT,AST,BUN,Cr,TPOAb,FT3,FT4,TSH,and TRAb.The patients of TPOAb positive hypothyroidism and subclinical hypothyroidism,and TPOAb negative hypothyroidism were daily given oral thyroxine tablet treatment with empty stomach.Then the dosage was adjusted according to the TSH level gradually.The events of the pregnancy,including abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,anemia,gestational diabetes,fetal growth restriction,premature birth,and postpartum hemorrhage were recorded.Results 189 cases,9.2% of the subjects were TPOAb positive.There were statistically significant differences in FT3,FT4,TSH,and TRAb levels between TPOAb positive and negative pregnant women(P<0.05).The incidence of hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,and hypothyroxinemia were significantly higher in TPOAb positive pregnant women than those in TPOAb negative pregnant women(P<0.05).No statistically significant differences in incidence of anemia,fetal growth restriction,premature birth and postpartum hemorrhage between TPOAb positive and negative pregnant women(P>0.05).The incidence of abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,gestational diabetes were higher in TPOAb positive pregnant women than those in TPOAb negative pregnant women(P<0.05).Conclusion TPOAb positive pregnant women have a higher incidence of hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,and hypothyroxinemia.TPOAb positivity in pregnancy increase the risk of abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,gestational diabetes.

Pregnancy complications；Thyroid peroxidase；Abortion；Hypertension,pregnancy-induced；Diabetes,gestational；Postpartum hemorrhage

100161北京市，北京电力医院(陈升平);首都医科大学附属北京世纪坛医院(张蕊)

陈升平，100161北京市，北京电力医院；E-mail：bingmchen@sina.com

R 714.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.010

2015-12-16；

2016-08-09)