长期服用阿德福韦酯继发范可尼综合征1例报告

梁登耀， 郭志新

(山西医科大学第二临床医学院内分泌科，太原 030001； *通讯作者，E-mail:zhxguo1966@163.com)



长期服用阿德福韦酯继发范可尼综合征1例报告

梁登耀， 郭志新*

(山西医科大学第二临床医学院内分泌科，太原 030001；*通讯作者，E-mail:zhxguo1966@163.com)

范可尼综合征； 骨软化； 阿德福韦酯

阿德福韦酯用于治疗乙型肝炎病毒活动复制伴有转氨酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。自2005年4月在中国上市以来，低剂量阿德福韦酯引起的肾损害的报道逐年增加[1-3]。现报道1例低剂量阿德福韦酯继发范可尼综合征(FS)病例，以提高临床医师对该不良反应的认识，避免误诊、误治。

1 病例资料

患者，女性，63岁，主因“多关节疼痛3年余，加重1年”于2016年4月18日入住内分泌科。2013年3月出现腰背部及右脚背疼痛，伴双下肢麻木感，可耐受，于当地医院行腰椎MRI提示腰椎间盘突出、腰椎管狭窄，予以“胶原酶”局部封闭治疗后未见明显好转。2014年10月初出现双膝关节及双髋区疼痛，右侧为著，疼痛剧烈，行走受限，收住我院骨科，化验血生化K+3.74 mmol/L(3.5-5.3 mmol/L)，Na+140 mmol/L(137-147 mmol/L)，Cl-114 mmol/L(99-110 mmol/L)，CO2结合力19.4 mmol/L(22-29 mmol/L)，Ca2+2.29 mmol/L(2.08-2.6 mmol/L)，无机磷0.5 mmol/L(0.83-1.48 mmol/L)，碱性磷酸酶(ALP)261 U/L(50-79岁：50-135 U/L)。尿常规示：蛋白(+)。胸片未见异常。腰椎核磁共振示：腰椎退行性改变，腰椎间盘突出，椎管狭窄，椎体信号混杂。诊断为“腰椎间盘突出、腰椎管狭窄”，行后路腰椎椎间融合术(posterior lumbar interbody fusion，PLIF)，术后疼痛缓解。2015年1月始上述症状反复，渐出现双腕、双肩关节疼痛，伴晨僵，时间<1 h，翻身、上肢上举受限，站立困难，3月13日就诊于我院骨科门诊，建议卧床休息，予“塞来昔布胶囊”200 mg，2次/d，“叶酸”5 mg，3次/d口服，“伊班膦酸钠”2 mg静点，效果不佳，上述症状逐渐加重，翻身困难，生活不能自理，体重减轻约10 kg，身高缩短约10 cm，于2016年4月8日就诊我院风湿科，以“多关节疼痛原因待查：干燥综合征？”收住入院，予以补钙、活性维生素D、降钙素治疗，无明显效果，遂请内分泌科会诊，考虑为“范可尼综合征”，于2016年4月18日由风湿科转至内分泌科进一步诊治。

既往乙型病毒性肝炎后肝硬化7年，一直口服拉夫米定100 mg/d，阿德福韦酯片10 mg/d治疗至今。入院查体：神志清楚，被动体位，翻身困难，甲状腺不大，胸廓挤压痛(+)，心肺腹无明显体征，四肢关节无红肿，双肩、双腕、双髋、双膝关节压痛(+)，肌肉压痛(+)，上肢抬举不受限，双下肢屈曲、外旋、内旋运动均受限，双下肢肌力2级，病理征(-)。实验室检查：血常规：白细胞2.28×109/L，红细胞3.33×1012/L，血小板83×109/L。尿常规：葡萄糖(+)，潜血(+),pH 6.0。血生化：K+2.62-3.57 mmol/L，Na+136-140 mmol/L，Cl-109-113 mmol/L，Ca2+2.02-2.14 mmol/L，无机磷 0.35-0.49 mmol/L，碱性磷酸酶(ALP)492 U/L，空腹血糖6.88 mmol/L，血肌酐90 μmol/L(60-79岁女性：41-81 μmol/L)，血沉30 mm/h(0-20 mm/h)。术前免疫：乙肝表面抗原、e抗体、核心抗体均阳性。HBV-DNA<1.0×102IU/ml。血气分析：pH 7.330，实际碱剩余-5.1 mmol/L，标准碱剩余-5.0 mmol/L。糖耐量试验(OGTT)：空腹 3.9 mmol/L(4.2-6.1 mmol/L)，餐后1 h5.32 mmol/L(<10.5 mmol/L)，餐后2 h 7.32 mmol/L(<7.8 mmol/L)，餐后3 h 7.44 mmol/L(<7 mmol/L)；与OGTT 同步尿常规：餐后1 h：葡萄糖(±)，蛋白(±),pH 5；餐后2 h：葡萄糖(±)，蛋白(±),pH 6。多肿瘤标志物(-)。类风湿筛查(-)、抗ENA多肽谱(-)、血管炎筛查(-)。免疫球蛋白、干燥综合征组合大致正常。骨髓瘤系列：补体C3 0.72 g/L(0.79-1.52 g/L)，补体C4 0.13 g/L(0.16-0.38 g/L)，余正常。骨密度标志物：PTH 66.43 pg/ml(15-65 pg/ml)，β-胶原特殊序列2.34 ng/ml(绝经后女性：<1.008 ng/ml)，25-羟基维生素D 7.00 ng/ml(>20 ng/ml)，N-MID骨钙素7.54 ng/ml(绝经后女性：15-46 ng/ml)，总Ⅰ型胶原氨基端延长肽146.0 ng/ml(绝经后不接受激素治疗女性：20.25-76.31 ng/ml)。骨密度测定示：骨质疏松。骨髓像示：增生活跃，粒系占41%，红系占41.5%，比例增高，以中晚红为主，巨核27个，产板型巨核7个。胸部正位片示：左侧肋骨多发陈旧性骨折，右肺门区增大，周缘陈旧病灶纤细索条影。胸椎正侧位片示：胸椎退行性改变。胸部CT示：右肺上叶前段、尖段、左肺下叶陈旧性病灶，双肺炎症，左侧部分肋骨骨折，脾大。骨盆平片示：骨盆骨质疏松，双手正位片示骨质疏松，双膝关节正侧位片示骨质疏松、增生，脊柱正侧位片示腰椎增生、术后。骶髂关节CT示：关节显示清晰，关节间隙宽窄不一，关节缘见骨质增生硬化，未见明显骨质破坏征象，软组织窗周围软组织未见明显异常。腰椎X线示：腰椎内固定术后。腰椎核磁示：腰椎术后改变，腰椎退行性改变。全身骨显像示：胸骨、双侧肋骨及第6、7、10胸椎多发骨质代谢异常活跃，结合CT考虑骨折，多关节对称性骨质代谢异常活跃。

诊断：阿德福韦酯相关性范可尼综合征，乙型病毒性肝炎后肝硬化，腰椎PLIF术后。

治疗：停用阿德福韦酯，抗病毒药物调整为：恩替卡韦0.5 g，1次/d口服。予以磷酸二氢钠9.1 g+磷酸氢二钠72.5 g溶于500 ml白开水中，每次20 ml，每日5次(Q4-6 h)口服；维D钙咀嚼片 600 mg， 1次/d口服；骨化三醇胶囊剂 0.25 μg， 3次/d口服，碳酸氢钠片1.0 g，3次/d口服；枸橼酸钾颗粒1袋，3次/d口服。患者血清电解质变化情况见表1。按上述方案治疗10 d后，疼痛较前明显减轻，但仍不能自动翻身，患者及家属要求出院。出院后继续口服上述药物治疗，定期监测血钾、钠、氯、钙、磷、二氧化碳结合力、尿钙和磷、尿常规，根据离子水平及二氧化碳结合力调整上述药物剂量，避免肾结石形成和继发性甲旁亢。

随访：患者接受治疗约2月后上述症状消失，能自行下地活动，化验血离子、二氧化碳结合力及尿常规均正常，停止纠酸、补钾、补钙和补磷后化验上述指标仍正常。

表1 住院期间血清电解质变化情况 (mmol/L)

时间K+Na+Cl-Ca2+P3+Mg2+Fe3+CO2结合力风湿科第1天3.571371132.140.35--18.80风湿科第7天3.371411142.030.330.9516.20-内分泌科治疗前2.961361092.020.370.8616.20治疗第1天2.301331032.04----治疗第2天2.621391112.020.370.8213.80-治疗第3天3.361401122.100.490.8214.7020.50治疗第4天3.501341092.11----治疗第5天3.501351062.07----治疗第6天3.741411142.030.890.8215.6021.60治疗第7天3.821411131.991.080.8712.60-治疗第8天3.751401142.040.850.8915.4022.10治疗第9天3.941401141.980.800.9013.7021.10

2 讨论

本例患者为老年女性，病程3年余，主要表现为多关节进行性疼痛，多发骨折，伴活动困难。X线、骨密度测定及骨标志物均提示骨质疏松。以腰背部及右脚背疼痛伴双下肢麻木为首发表现，就诊于骨科诊断为腰椎间盘突出后行手术治疗，术后3月症状反复，渐出现多关节疼痛，活动困难，再次就诊于骨科，予“塞来昔布胶囊、叶酸片、伊班膦酸钠”后，初始效果可，渐效减弱，疼痛无法缓解，日常生活不能自理。患者术前腰椎核磁示腰椎退行性改变，腰椎间盘突出，椎管狭窄；此次入院行腰椎核磁示腰椎退行性改变，腰椎术后改变。初步考虑此次症状反复与腰椎间盘突出术关系不大。入院化验示低血磷、低血钙、低血钾，同时伴有高血氯性代谢性酸中毒，蛋白尿、糖尿，尿钾、尿磷、尿钙排出增多，均提示存在肾小管功能障碍。结合患者长期阿德福韦酯服药史，考虑为阿德福韦酯继发范可尼综合征(FS)所致骨软化症。

FS是一种遗传性或获得性近端肾小管复合转运缺陷病。从病因方面，可分为原发性及继发性两类，原发性FS在儿童中多见，继发性FS成人发病率高。临床表现为佝偻病及骨软化症、肾性糖尿、多种氨基酸尿、肾小管性蛋白尿、低磷血症、低钾血症、低钙血症、低尿酸血症及近端肾小管性酸中毒[1-4]。继发性FS最常见的病因为药物相关性[1-4]。阿德福韦酯是一种抗病毒药物，大剂量用于治疗艾滋病，小剂量用于治疗慢性乙型肝炎[5]。该药肾损伤的报道最早见于大剂量(60-120 mg/d)[6]，此后小剂量(10 mg/d)引起的肾损伤导致FS的报道逐渐增多[1-3,7-9]。

回顾本例资料，患者2014年实验室检查示低血磷、高血氯、高ALP血症、尿蛋白(+)，当时已经存在肾小管功能异常及其引起的骨软化症状，由于主管大夫缺乏对该病的认识，误以为腰椎间盘突出、骨质疏松症和类风湿疾病所致，使用了骨软化症禁用的双磷酸盐和降钙素治疗，导致疾病进行性发展，疼痛逐渐加重，逐渐波及双髋关节、腰骶部和季肋部，不能行走及翻身，严重影响患者的生活质量。该患者在我科诊断明确后，停用阿德福韦酯并补磷、补钙、补钾、纠酸、止痛等对症治疗后，全身疼痛症状逐渐缓解，最先缓解的是季肋部，此后腰骶部及下肢疼痛亦逐渐缓解，血尿生化改变逐渐恢复正常，生活完全自理，支持ADV相关性范可尼综合征继发骨软化症的诊断。

综上所述，对于长期服用ADV的人群应重视发生范可尼综合征的可能，应定期监测血尿电解质及尿常规，以便早发现早治疗。对于长期服用阿德福韦酯的患者，如出现骨痛应警惕FS所致骨软化症的发生，一旦诊断明确，及早停药并对症治疗，受损的肾功能常逐渐恢复。因此，提高临床医师对该病的认识，及早发现和治疗FS能显著改善患者预后。另外，在用该药前，应向患者充分告知该药的相关不良反应，避免患者出现相关症状后盲目就诊，导致漏诊、误诊及延误诊治。

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梁登耀，女，1992-02生，在读硕士，E-mail:13241047677@163.com

2016-08-25

R512.6

B

1007-6611(2016)11-01046-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.021