利用人的生物样本和遗传信息研究的伦理审查要点

黄 瑾，林 云，段露清

(1 上海市浦东新区人民医院药剂科，上海 201299,john70550@163.com; 2 上海市卫生和计划生育委员会科技教育处，上海 200125)



利用人的生物样本和遗传信息研究的伦理审查要点

黄 瑾1，林 云2，段露清1

(1 上海市浦东新区人民医院药剂科，上海 201299,john70550@163.com; 2 上海市卫生和计划生育委员会科技教育处，上海 200125)

涉及人的生物样本和遗传信息的研究在精准医学的推动下越来越重要，但由于生物样本和遗传信息的特殊性，保护不力，会影响捐赠者的利益和权利，其伦理审查方式引起极大关注。结合国际伦理审查准则和具体实践，对生物样本和遗传信息中知情同意的特点和伦理审查要点进行了论述，认为尊重受试者权益和福祉始终应放在伦理审查的首位；伦理委员会应该对特殊情况下免知情同意书做出谨慎审查，充分权衡受试者的风险和试验的负担。

生物样本；遗传信息；伦理审查

随着生物医学、精准医学的不断创新，在国家战略的大背景下，生物样本作为一种战略资源的意识不断加强，医疗机构对于留存样本开展生物医学研究的需求不断增强。然而，针对生物样本和遗传信息采集和使用的伦理审查争议从来没有停止过[1-2]。当前涉及人的生物样本和遗传信息研究伦理审查问题比较集中地体现在以下三类研究项目中，一是随着生物样本库的建立，在获取生物样本时；二是二次使用生物样本库中的人体材料或健康信息时；三是使用临床诊疗、检验时剩余样本进行研究时。以上三类情形，是否需要知情同意、如何进行知情同意、伦理审查的要点有哪些，都是非常引人关注的问题。国家相关管理部门出台的有关文件，也未对生物样本和遗传信息研究的伦理审查做出非常明确的指导意见。针对这个突出问题，本文从伦理委员会审查的角度做一阐述。

1 生物样本库研究所需样本采集的伦理审查

1.1 研究所需样本采集、储存和使用是否需要进行知情同意

生物样本库的建立，在收集样本过程中最主要的伦理问题是：不能确定将来样本用于什么研究，捐赠者的知情同意权会因此受到限制甚至被忽视。人体样本包含了可识别的个人信息，这些信息的不恰当泄露会给提供者或他人带来伤害。知情同意是保证受试者了解并理解试验或研究的目的和内容，并自愿同意参加试验或研究的原则。知情同意也是规避风险的有效手段。依照《赫尔辛基宣言》的原则，医学研究开展前，对于使用可识别身份的人体材料或数据的医学研究，研究者需获得样本捐赠者的知情同意，方可采集、储存和使用其生物样本，以保护他们的利益和权利。所以，在针对建立生物样本库的研究中，获取捐赠者的知情同意是非常必要的。

1.2 知情告知的信息要素的审查

建立生物样本库的目的，是为了制定统一的技术标准、统一的管理机制以及统一的质控体系，组成重大疾病防治研究平台，集中医院丰富的临床病例资源，针对突发疫情和严重影响人民群众健康的重大疾病开展研究，提高诊治水平[3]。这就导致该类研究知情同意的特点是：在初次告知时，无法准确地告知样本捐赠者或患者研究的具体内容，这与通常目的明确的临床研究所要求的知情同意书存在明显的不同，所以告知要素也各有侧重[4]。针对采集和使用捐赠者样本的知情同意告知要素见表1。

一般采集常规诊疗患者的生物样本，需单独制定一份知情同意书，进行告知。如果采集临床研究中受试者的生物样本，则需要在研究的知情同意书中包含独立的章节对此进行说明。

1.3 对广泛告知方式的伦理审查

人体生物样本采集是为医学科学研究而用，更关注对疾病的认识、新诊疗方法和药物的研制，捐赠者往往无法获得眼前的既得利益，具有一定的公益性，这时患者做出参与或不参与的自由度较大，实际上也给知情同意过程造成一定的困难。在采集生物样本用于样本库建设时，为了在保护捐赠者知情同意权的前提下，提高知情同意的效率，国内外专家逐渐趋向采用“广泛同意”的方式处理针对样本库收集环节的知情同意[5-6]。相关内容可以采用“选择-不参加”(opt-out)或“选择-参加”(opt-in)的模式进行，即医疗机构可以告知所有新来患者，他们的病历档案可能会因研究目的被利用，给予患者同意或拒绝这种利用的机会。opt-out模式作为一种简化程序有可能被误用或滥用，必须采取合适的措施预防。伦理委员会需要根据风险的大小来审查采用何种方式是符合受试者利益最大化的。有学者指出[7]，opt-out模式在满足以下条件时才能够显示出公正性：研究者要充分提醒受试者其生物样本将用于未来的研究；为受试者提供真实的充足的信息。然而，由于组织样本和研究设计的多样性，每一种研究采用何种模式，不尽相同。对于以下四种情况采用opt-in模式可能更加妥当：①高风险研究或增加受试者负担的研究；②使用争议性的或高影响性的技术；③采用敏感的组织样本类型进行研究；④研究涉及弱势人群。鉴于告知方式本身的风险，以及未来研究风险的不可预测性，所以伦理委员会应充分讨论和评估以决定研究者采用何种模式才能更好的保护受试者权益，并对其增加不同的伦理评判意见。

表1 采集人体生物样本知情同意书告知要素

2 二次利用生物样本的伦理审查

2.1 是否可以免知情同意

二次利用样本或遗传信息开展研究，很多受访者都倾向于需要向捐赠者再次告知，但在具体操作层面分歧较大[8]。美国对于二次使用生物样本采取比较宽容的态度，如果使用去链接的样本，经伦理委员会批准可以免知情同意。这也符合国内一些实际情况的需要，实施再次同意确实受到多方面因素的影响。一方面对那些储存样本，可能已经留存了很多年，如再次联系捐献者，会增加研究者人力、物力支出，增加负担，另一方面会因为研究费用高而无法支撑，再者，一些研究者甚至伦理委员会成员也无法拿出准确的意见。当前国内的法律法规对免知情同意没有任何明确的规范，这就导致存在滥用免知情同意的潜在风险。所以，在现阶段，伦理委员会应对是否免除知情同意谨慎判断，使用好其决定权。

伦理委员会一般应根据以下四点原则和特定条件判定是否免除知情同意，将临床诊疗中获得的病历和生物样本在没有患者/受试者同意的情况下用于研究：①参与研究对受试者造成的风险不大于最小风险；②如果免除知情同意，受试者的权利或利益不会受到侵犯；③受试者的隐私和机密或匿名得到有效的保护；④研究的设计是回答一个重要的问题，若规定需获取知情同意将使研究不可行。对以上四点条件的判断有时是比较困难的，也是比较具有争议性的，所以伦理审查委员会要严格把握。

2.2 研究者申请免知情告知的注意点

超过80%的受访者认为在知情同意书中应让捐赠者做出选择是否需要再次告知[8]，然而，也有很多捐赠者并不认为知情同意很重要，他们有时甚至不会认真地阅读知情同意书。尽管现实如此，但是作为研究者，努力告知捐赠者关于研究的详情仍然是研究者的职责。向伦理委员会提交免知情同意申请时，需要把握以下原则：①免除知情同意的申请仅在经伦理委员会批准后，方可实施。研究者有责任向伦理委员会解释为什么没有获得受试者知情同意的情况下，仍是符合道德标准的(《赫尔辛基宣言》，2013年，第32条)。②研究者需注意，不能因为“如果受试者拒绝或不愿意同意参加，将使得研究无法实施”这样的证据作为获得免除知情同意的理由(《人体生物医学研究国际伦理指南》，2002年，第18条)；③如果研究使用的生物样本或数据能够链接到捐赠者本人，或者研究者需要链接到捐赠者本人或其相关人员才能进行全面的研究，这时是不适合提出免知情同意申请的。④再次告知通常还受到原知情同意条件的限制。因为如果在初次寻求知情同意时，如果捐赠者在单列的一项：“您是否同意将自己的样本用于未来的其他研究?”中选择“不同意”，研究者需尊重受试者的权利，不可使用其样本。

3 使用临床诊疗时剩余样本进行的研究的伦理审查

一些注册类体外诊断试剂盒的临床试验，使用常规诊疗过程中剩余的体液样本作为研究的材料，往往忽略了递交伦理委员会审查。也有研究者在治疗过程中采集患者的血样，以验证药物干预对疾病靶蛋白或目标基因的影响时，往往认为这是很小风险的研究，忽略了将研究方案在实施前提交伦理委员会审查和批准。类似这样的研究有特定的研究目的，研究对象，对风险和受益的评估也比较容易做出，是需要告知还是可以免除知情同意呢？

国家卫生计生委和国家食品药品监督管理总局对以上类型的研究都做出了相关规定：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。也就是说，如果该研究中不涉及收集患者的医学信息，仅仅对新试剂盒的灵敏度或稳定性等一些技术指标进行研究时，对受试者几乎不造成风险，可以申请免除知情同意。但如果对新试剂盒的临床诊断效果的判断需要联系受试者的疾病诊疗信息和其他临床检测信息时，这时免除知情同意就很难被伦理委员会批准了。

伦理委员会批准免知情同意需要相当的谨慎。因为，往往存在以下诟病：①采用所谓检验科废弃样本的说法不准确，有时会是因研究而额外多抽的血样；②这种研究为前瞻性研究，客观上并非无法获得受试者知情同意；③研究者是否能够真正做到“去标识化”措施，使生物样本完全匿名并脱离与患者信息间的关联性，以保证从该研究样本不会得到有关患者个人的具体信息？如果是注册类研究，往往保留链接方法，以便溯源检查。由此可见前瞻性的收集样本用于研究，是一定需要提交伦理委员会审查决定是否能够免知情同意的。

有时我们也会看到这样的情况，一个研究既要使用样本库中已有的样本，同时还需要对未收集入库的、新的同类样本进行研究，这时是否可能免知情同意呢？可以分别对待。伦理委员会如果认为必要，可以对其使用现有去标识化的样本给予免除知情同意的批准意见，同时要求其在收集和使用新的样本前获得受试者的知情同意。

4 对撤销同意的伦理审查

如捐赠者撤销同意，研究者则不应该再使用其生物样本和遗传资源数据，除非资源数据和生物样本已被不可逆转地切断了与受试者的关联。如果没有被不可逆转地切断关联，有关数据和生物样本则应按照受试者的愿望加以处理。如果受试者的愿望无法确定或不可行，或不可靠，有关的数据和生物样本则应不可逆转地切断与受试者的关联或加以销毁。受试者或患者已明确地拒绝任何研究利用其病历和生物样本，只有在公共卫生紧急需要时才可利用。

受试者究竟在撤销同意时，能不能真正保护自己的样本和信息？

为了避免这种撤销同意的形式虚设，所以要加强初次告知和同意。研究者在初次告知时必须征得受试者对样本后续处理的同意，是立即销毁？几年后销毁？还是永久储存？储存什么类型的样本？可以用于其他研究？还是不能用于其他研究？是否需要匿名？匿名的手段？等等。以上条款的完整性和可操作性，是伦理委员会审查的要点。如果受试者改变主意。原来允许使用的，现在不允许使用了。研究者如何操作？一般原则是如果样本上有受试者的名字，社保号，等等相关信息，还能找到这份样本，需按照受试者的意见，将其销毁。如果还能辨认出这位受试者的相关数据，也需要剔除。如果这份样本已经被匿名化处理，没有姓名，社保号，只有“某男，40岁，前列腺癌”等医学信息，这份样本能否使用呢？受试者或患者已明确地拒绝任何研究利用其病历和生物样本，只能在公共卫生紧急需要时才可利用。

再有一种极端情况：样本已经辨别不出受试者，已经采集其遗传信息或健康信息，受试者要求撤销，怎么办？受试者要求主张权利。这样的权利如何保护？笔者认为该情况属于“受试者的愿望不可行”，首要的保护受试者隐私权，要确保其样本真的已经去标示。

要保护好受试者撤销样本使用的权利，就需要初次告知受试者样本使用的条件，尊重受试者最初的意见，并加强样本的匿名保护。再有，伦理委员会应该着重审查研究者制定的初次知情同意书中如何保护受试者的社会信息和遗传信息的，这也关系到撤销的内容和权利。

5 对隐私与保密措施的伦理审查

利用生物样本和遗传信息的研究除了应充分尊重捐赠者的知情权以外，另一关键伦理问题在于如何保护他们的隐私。研究者必须采取一切措施保护研究受试者的隐私和他们个人信息的机密(《赫尔辛基宣言》，2013年，第24条)。由于生物样本研究涉及基因信息，其复杂性更要求保护受试者“可被鉴别的”信息，通过强调一些特殊的问题保护他们的隐私。所以研究要保护的不仅仅是受试者社会属性的隐私，如姓名，年龄，社会保险号等，更要保护受试者的遗传属性的隐私，如基因相关种族特征，疾病特征等。当然，受试者也应被告知研究者保守机密的能力受到法律和其他规定的限制，以及机密泄露的可能后果(《人体生物医学研究国际伦理指南》，2002年8月修订，第18条)。

通常有二种保密措施来保护病历资料数据和生物样本：样本不可逆的匿名化处理(Irreversible anonymization)和可逆的匿名化处理(Reversible anonymization)。可识别的生物样本是指那些人体组织样本和(或)与其有联系的相关信息，可直接或通过使用代码识别联系上“捐赠者”，对其可作为可逆的匿名化处理；非识别的生物样本，是指通过“合理努力”仍不能获取相关捐赠者信息数据或对捐赠者加以识别的生物样本，对其可作为不可逆的匿名化处理。

6 结论和建议

利用人的生物样本和遗传信息研究是伦理审查遇到的重要挑战。当前主要面对的三类研究涉及的知情同意的特点和伦理审查要点总结见表2。在伦理审查时，尊重受试者权益和福祉始终应放在伦理审查的首位，即需要将样本与信息作为捐赠人的重要物权加以尊重，充分告知获得其同意后才可以使用。伦理委员会应该谨慎审查在特殊情况下免知情同意书的情况，需要权衡获取知情同意时可能存在的操作性问题，充分权衡受试者的风险和研究的负担。尽可能通过优化知情同意的时点、告知的内容、告知的方式等加以综合处理，减小捐赠者风险，同时降低研究的成本。

表2 不同类型涉及生物样本和遗传信息研究知情同意的特点和伦理审查要点

注：1.CFDA《药物临床试验伦理审查工作指导原则》附件1伦理审查的主要内容

2.本文表1

3.本文1.3

4.本文2.1〔参考文献〕

[1] 王延光.中国的生物信息库和伦理问题[J].中国医学伦理学，2010，23(5)：12-16.

[2] 刘闵，翟晓梅，邱仁宗.生物信息库的知情同意问题[J].中国医学伦理学，2009，22(2):31-33.

[3] 李海燕，张雷，张雪娇，等. 北京重大疾病临床数据和样本资源库建设成果初探[J]. 中华医院管理杂志，2013，29(11)：863-865.

[4] 蔡美玉，王剑萍，奚益群，等.关于上海市公立医院生物样本库相关知情同意书的评价分析[J].中国医学伦理学，28(6)：944-947.

[5] Carlo Petrini. “Broad” consent, exceptions to consent and the question of using biologicalsamples for research purposes different from the initial collection purpose[J]. Social Science & Medicine，2010，218(70):217-220.

[6] David Wendler. One-time general consent for research on biologicalsamples[J]. BMJ，2006，332:544-547.

[7] NA Giesbertz，AL Bredenoord，JJ van Delden. Inclusion of Residual Tissue in Biobanks: Opt-In or Opt-Out[J].PLoS Biol, 2012,10(8): e1001373.

[8] 张新庆. 涉及到人体生物样本研究中的“再次同意”问题[J]. 中国医药生物技术，2007，2(2)：151-152.

〔修回日期 2016-09-03〕

〔编 辑 李丹霞〕

Key Points of Ethics Review on the Clinical Research Involving in Human Biomaterials and Genetic Data

HUANGJin1,LINYun2,DUANLuqing1

(1DepartmentofPharmacy,PudongNewAreaPeople′sHospitalofShanghai,Shanghai201299,China,E-mail:john70550@163.com; 2TechnologyandEducationDivision,ShanghaiHealthandFamilyPlanningCommission,Shanghai200125,China)

With the promotion of the precision medicine, clinical research involving in biological sample and genetic data is becoming more and more important. However, due to the specificity of biological samples and the genetic information, these cannot be well protected, which will affect the donor's interests and rights, the ethical review caused broad concerns. Combined with the international ethical standards and practice, this paper discussed the characteristics of informed consent and ethical review key points in the biological samples and genetic information. It suggested that respecting for the donors' interests and welfare should be put in the first place of ethical review. Ethics review board should review the exemption of informed consent carefully in the specific situations and balance the risk of the objects and the burden of the research fully.

Biomaterial; Genetic Data; Ethics Review

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.06.26

上海市卫生和计划生育委员会鹏程计划项目计划(2015PC06)；浦东新区卫生系统学科带头人培养计划(PWRd2014-11)

，E-mail：ylin7977@163.com

R-052

A

1001-8565(2016)06-1005-05

2016-07-27〕