氨磷汀改善奥沙利铂药物神经毒性疗效观察

李　涛，朱慧娟

氨磷汀改善奥沙利铂药物神经毒性疗效观察

李涛，朱慧娟

目的：探讨氨磷汀改善奥沙利铂药物神经毒性的疗效。方法：选择96例胃肠道肿瘤患者，随机分为2组各48例，观察组给予奥沙利铂联合氨磷汀治疗，对照组仅给予奥沙利铂治疗，6个疗程后对两组神经毒性进行评估。结果：经2、4、6个周期的化疗，观察组1～2级神经毒性发生率分别为10.41%、14.58%、6.26%，明显低于对照组（50.00%、58.33%、68.75%）,P均＜0.05。经4、6个周期的化疗观察组3～4级神经毒性发生率明显低于对照组（4.17%VS 29.17%,6.25%VS 25.00%,P均＜0.05）；观察组有效率（CR+PR）为79.17%，临床受益率（CR+PR+SD）为87.50%，对照组分别为83.33%、91.67%，（79.17%VS 83.33%; 87.50%VS 91.67%,χ2=0.274，0.447；P均＞0.05）。结论：氨磷汀能预防奥沙利铂药物神经毒性，对周围神经产生保护作用，同时不会降低奥沙利铂类药物疗效。

氨磷汀；奥沙利铂；神经毒性；胃癌

奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，抗癌谱广、毒副作用轻、疗效佳，主要用于胃癌、直肠癌和卵巢癌等恶性肿瘤的化疗，随着其广泛应用，毒副作用也逐渐被发现，尤其是其神经毒性反应，已经严重限制其剂量的使用[1]。氨磷汀是一种光谱保护细胞免受化疗毒性的药物，在不影响抗肿瘤药物的疗效基础还能减轻铂类药物所致的肝、肾、神经、血液和黏膜等毒性，目前关于氨磷汀改善奥沙利铂药物的神经毒性的报道还较少[2]。本研究主要是评价氨磷汀改善奥沙利铂药物的神经毒性作用。

1　资料与方法

1.1一般资料连续收集2012年3月—2014年4月我科室收治的96例胃癌、结直肠癌和复发转移患者作为研究对象，其中男32例，女64例；样本量是根据预期事件在在对照组的预期发生率，Ⅰ型错误以及Ⅱ型错误出现的概率进行确定的。年龄28～68岁，平均（43.35±8.79）岁。均经病理或细胞学检查证实，有化疗指征，之前接受过FOLFOX6化疗方案。其中腺癌45例最多，其次是印戎细胞癌8例，鳞癌18例和未分化癌25例。心、肝、肾和神经系统检查均未发现阳性体征。排除有可能导致周围神经系统疾病、糖尿病或神经系统疾病者[3]。将符合纳入标准的病例根据“随机数字表法”随机分为观察组和对照组各48例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1　两组患者基本资料比较（n，%）

1.2治疗方法对照组采用静脉滴注奥沙利铂治疗[4]，剂量为85 mg/m2（齐鲁制药）。联合应用400 mg/ m2亚叶酸钙和氟尿嘧啶，使用微量泵维持46 h，每2周重复1次，4周为1个周期。共治疗6个周期。观察组化疗方案与对照组相同，在奥沙利铂静滴前30分钟给予500 mg/m2氨磷汀（明仁药业），静脉滴注15 min。本药物临床试验获得伦理委员会批准。

1.3神经毒性评价每2个周期评估，根据Levi感觉神经毒性分级[5]，将神经毒性分为：0级-无；1级-感觉异常或迟钝，1周内可以完全缓解；2级-感觉出现异常，3个星期内可以完全缓解；3级-感觉异常和感觉迟钝，3个星期内不能完全缓解；4级-伴有功能障碍的感觉异常或感觉迟钝。

1.4疗效标准按WHO实体瘤疗效标准评价近期疗效[6]。分为完全缓解（CR）：所有目标病灶均得到消失，维持1个月；部分缓解（PR）：病灶持续一周长径总和缩小大于30%；稳定（SD）：病灶有缩小但未到达PR的标准；进展（PD）：病灶长径总和增加了20%以上或是出现新病灶。有效率=（CR+PR）/总例数×100%，临床受益率=(CR+PR+SD)/总例数× 100%。

1.5统计学处理数据分析采用统计学软件SPSS20.0进行，计量资料的比较行t检验，以(±s)的方式表示，计数比较采用χ2检验，若双侧统计结果表示P＜0.05，提示差异存在统计学意义。

2　结果

2.1神经毒性经2、4、6个周期化疗，观察组1～2级神经毒性发生率明显低于对照组（P均＜0.05），观察组3～4级神经毒性发生率明显低于对照组（P均＜0.05）。见表2。

表2　两组患者神经毒性发生情况比较（n，%)

2.2近期疗效观察组有效率（CR+PR）和临床受益率（CR+PR+SD）与对照组比较。见表3。

表3　两组患者近期疗效比较（n，%)

3　讨论

奥沙利铂药物抗癌谱广，临床上常用于消化道肿瘤的治疗，但其外周神经毒性限制了临床应用，严重影响肿瘤患者的预后[7]。因此，关于如何预防奥沙利铂类药物的神经毒性，已经成为临床肿瘤治疗的一大难题。大量国内外研究报道，氨磷汀是唯一具有保护细胞免受化疗毒性的一类药物，能明显降低化疗药物所产生的肝脏、肾脏、心脏以及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药性。本研究发现，奥沙利铂联合使用氨磷汀可有效保护神经系统，疗效较好。

3.1奥沙利铂的抗癌作用机制奥沙利铂是继顺铂和卡铂的第三代铂类化合物，广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗，骨髓抑制作用弱、胃肠道反应小、无明显的肾毒性和耳毒性。据报道，奥沙利铂的神经毒性较前2代铂类化学物强，神经毒性的发生率可达到90%以上[8]。奥沙利铂是1,2-二氨环己烷基因取代顺铂的氨基，通过与DNA加合，阻滞DNA的复制和转录，从而抑制肿瘤的增殖[9]。奥沙利铂的神经毒性可分为急性和慢性两类，急性毒性在输注奥沙利铂几分钟或是几小时内，主要表现为末梢感觉迟钝、是感觉异常、肌束震颤、上睑下垂和声音改变等。慢性毒性主要表现为迟发型感觉障碍、深腱反射抑制以及感觉共济失调等。近年来的研究表明，奥沙利铂的神经毒性主要与其释放的草酸根，可以延缓A类有髓传入神经纤维细胞膜表现的电压门控性Na+通道失活、导致周围神经的高兴奋性和高敏感性[10]。

3.2氨磷汀的作用机制氨磷汀是一类亲核性含硫的前体药物，主要是通过膜碱性磷酸酯酶脱磷酸作用释放游离硫醇代谢物，从而抑制加合物和逆转化合物的形成，具有强有力抗氧化和清除自由基的作用。氨磷汀可以体内迅速代谢为硫醇代物，进行组织内从而发挥有效的保护细胞的作用。本研究的结果表明，经奥沙利铂治疗后，观察组神经毒性发生率较对照组小，其差异有统计学意义，两组临床有效率均可达到80%左右。据Nicolatou-GalitisO等报道，氨磷汀可减轻奥沙利铂抗肿瘤作用的神经毒性，但同时并不减轻药物的临床疗效[11]。这些神经毒性的症状均以患者的主观描述为主，可能由于患者对神经毒性的耐受感知不同而影响对神经毒性的判定。

3.3本研究的特点本研究中由于病例较少，对患者进行随访时间短，无法进行生存分析。同时，本研究对研究对象和观察这未采用盲法，可能在试验设计阶段、资料的收集或分析阶段产生信息偏倚，从而影响氨磷汀的治疗效果。对观察组和对照组临床受益率进行比较，发现差异并无统计学意义。与国内陈小兵、王芬等人结果基本一致[12-15]，提示氨磷汀并不会降低奥沙利铂发挥抗肿瘤的临床效果。

氨磷汀可以有效改善奥沙利铂药物神经毒性，对周围神经产生保护作用，但并不会降低奥沙利铂类药物临床疗效。因此，在预防铂类化疗药物的不良反应中有着广泛的应用前景。本研究中所选用的病例较少，随访时间短，综合疗效还有待进一步探讨。

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[15]王芬,王树滨,申东兰,等.氨磷汀对奥沙利铂所致周围神经毒性的改善作用的病例对照研究[J].癌症进展,2014,6(6):571-575.

（收稿：2015-10-22修回：2016-04-16）

（责任编辑林洪生）

The Observation on the Effects of Amifostine on Improving Neurotoxicity induced by Oxaliplatin

LI Tao，ZHU Hui-juanDepartment of Outpatient Pharmacy,Jingzhou First People's Hospital,Jingzhou(448000), China

ObjectiveTo explore the effects of amifostine on improving neurotoxicity induced by oxaliplat⁃in.MethodsNinty-six cases of patients with gastrointestinal cancers were randomly divided into observation group and control group,48 patients in each group.The patients in the observation group were treated with oxali⁃platin combined with amifostine,but those in the control group were only treated with oxaliplatin.After 6 cycles of the treatment,the neurotoxicity of patients in two groups was evaluated.ResultsAfter 2,4,6 cycles of che⁃motherapy,the occurrence rates of grade 1～2 of peripheral neurotoxicity in the observed group was significant⁃ly lower than that of the control group[（10.41%）VS（50.00%）,（14.58%）VS（58.33%）,（6.26%）VS（68.75%）, P＜0.05].The occurrence rates of grade 3～4 peripheral neurotoxicity in the observation group was also signifi⁃cantly lower than that of the control group[（4.17%）VS（29.17%）,（6.25%）VS（25.00%）,P＜0.05].The efficien⁃cy(Cr+PR)and the clinical benefit rate(Cr+PR+SD)in the observation group were higher than those in the con⁃trol group,[(79.17)%VS(83.33%);(87.50%)VS(91.67%)],but the difference was not statistically significant(P＞0.05).ConclusionAmifostine can improve the neurotoxicity induced by oxaliplatin and have protective effect on peripheral nerve,while it will not reduce the clinical curative effect of oxaliplatin medicine.

Amifostine;oxaliplatin;neurotoxicity;gastric cancers

R979.1

A

1007-6948(2016)03-0246-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.03.010

湖北省荆州市第一人民医院门诊药房（荆州448000）

朱慧娟,E-mail：ltjzyy@163.com