急性脑梗死与血清炎性因子的相关性研究

杨卿青，宋欢，全斌*，张普宏，秦继武

（1.皖南医学院第二附属医院急诊内科，安徽 芜湖 241000；2.宣城职业技术学院）

急性脑梗死与血清炎性因子的相关性研究

杨卿青1，宋欢2，全斌1*，张普宏1，秦继武1

（1.皖南医学院第二附属医院急诊内科，安徽 芜湖 241000；2.宣城职业技术学院）

目的：观察急性脑梗死（ACI）患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的变化，探讨三种炎性因子与ACI关系及临床意义。方法：对比82例ACI和50例对照者的血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平差异，分析炎性因子与卒中量表（NIHSS）评分相关性，判断三种炎性因子在ACI诊断中的作用。结果：研究组血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平明显高于对照组（P均＜0.01）。不同神经功能缺损程度组间炎性因子水平两两比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05），Hcy、Cys C、hs-CRP水平与NIHSS评分均呈正相关（r=0.396、0.445和0.391，P均＜0.01），hs-CRP对ACI的诊断具有最高的敏感度（72.0%）和特异度（82.0%）。结论：血清hs-CRP、Hcy和Cys C在ACI的发生、发展过程中均起到重要作用，且均可反映ACI病变轻重程度。其中Hcy为ACI发病的重要危险因素，Cys C水平可反映血管炎性损伤程度，hs-CRP可作为ACI的诊断及病情严重程度的判断因子。

急性脑梗死；同型半胱氨酸；胱抑素C；超敏C反应蛋白

急性脑梗死（ACI）是最常见的脑血管疾病，也是世界范围内导致死亡和残疾的主要病因之一［1］；目前研究认为多种炎性因子参与了脑血管损伤的过程，其中同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys C）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）是三种比较重要的炎性因子。本研究统计分析了82例 ACI患者的血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平，并探讨这三种炎性因子与ACI相关性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2014年3月至2016年3月本院急诊内科住院治疗的82例ACI患者为研究组，其中男48例，女34例，年龄42～86岁，平均年龄（69.01±13.17）岁。均符合中华医学会神经病学分会2010年制定的ACI诊断标准［2］；排除标准：（1）发病前2周内有感染性疾病、自身免疫性疾病、心肌梗死及严重肝肾功能障碍等疾病者；（2）近1个月内使用过避孕药、抗癫痫药、B族维生素及多巴胺类药物或有特殊治疗史（放疗、化疗、生物学制剂治疗等）者；（3）入院前3个月内曾发生过急性脑血管意外者。选择50例我院健康体检者为对照组，均经头部CT或MRI等检查排除脑血管病变，其中男30例，女20例，年龄40～79岁，平均年龄（61.12±10.34）岁。2组性别、年龄、吸烟史、饮酒史等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2ACI的分组根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）的评分标准将82例ACI患者分成轻型组（≤4分），中型组（5～15分），重型组（＞15分）。NIHSS评分值越高表示患者神经功能受损越重。

1.3血清炎性因子测定研究组于入院24 h内空腹抽取外周静脉血4～5 ml，离心后取血清置于-20℃冰箱贮存备用，对照组只于体检当天早上空腹采血1次，采取方法同研究组。采用免疫比浊法测定血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平，试剂由宁波美康生物工程股份有限公司提供。所有操作均严格按照试剂盒说明进行。正常参考值范围：Hcy：5.0～15.0 μmol/L， Cys C： 0.63～1.2 mg/L， hs-CRP＜6.00 mg/L；血清检测结果超过参考值上限则为阳性。

1.4统计学分析采用SPSS 16.0软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，两变量间采用Spearman相关分析。血清炎性因子对ACI诊断效能用ROC曲线评价，约登指数=（敏感度+特异度-1）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1研究组与对照组血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平比较2组血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平比较差异均有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1　研究组与对照组血清炎性因子检测水平比较（±s）

表1　研究组与对照组血清炎性因子检测水平比较（±s）

组别研究组对照组t值P值n 82 50 Hcy（μmol/L）20.70±9.55 14.58±8.03 3.68＜0.01 Cys C（mg/L）1.34±0.69 0.94±0.49 3.86＜0.01 hs-CRP（mg/L）9.97±6.19 3.65±2.33 7.80＜0.01

2.2ACI患者血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平与NIHSS评分的关系中、重型组患者血清Hcy、Cys C、hs-CRP水平均高于轻型组（P＜0.05），其次重型组Hcy、Cys C、hs-CRP水平亦高于中型组（P＜0.05），见表2。Hcy、Cys C、hs-CRP水平与ACI患者的NIHSS评分均呈正相关（r=0.396、0.445、0.391，P均＜0.01）。

表2　研究组（NIHSS分组）各组间的入院24 h血清炎性因子水平比较（±s）

表2　研究组（NIHSS分组）各组间的入院24 h血清炎性因子水平比较（±s）

注：与轻型组比较，1）P＜0.05；与中型组比较，2）P＜0.05

hs-CRP（mg/L）7.36±4.77 10.10±5.821）14.67±6.991）2）组别轻型组中型组重型组n 29 38 15 Hcy（μmol/L）16.52.±7.10 20.42±7.041）29.50±13.301）2）Cys C（mg/L）1.04±0.64 1.35±0.611）1.89±0.701）2）

2.3血清炎性因子对ACI诊断的作用分析将研究组82例患者血清Hcy、Cys C、hs-CRP测定值和50例对照组的测定值进行ROC曲线分析评价，得到曲线下面积（AUC）分别是0.70、0.68、0.82，差异均有统计学意义（P＜0.01）；同时约登指数由高到低的分别为hs-CRP（0.54），Hcy（0.34），Cys C（0.22），其中hs-CRP具有最高的敏感度（72.0%）和特异度（82.0%）。分析结果见图1及表3。

3　讨论

近年来血清炎性因子与脑梗死的相关性逐渐受到重视，炎性因子可因ACI后局部炎症反应而急剧产生，炎性因子亦可导致脑代谢异常、病理生理变化而加剧ACI的形成及进展。NIHSS评分是目前国际上对ACI重要的评分量表，其从意识、运动、感觉、反应和高级神经功能的活动等进行全面评价，对患者病情严重程度的判断可靠性很高。在本课题中研究组与对照组之间炎性因子（Hcy、Cys C和hs-CRP）水平差异均有统计学意义（P＜0.01），且ACI患者入院时的NIHSS评分与这三种炎性因子水平均呈显著正相关，说明血清hs-CRP、Hcy和Cys C在脑梗死的发生、发展过程中起着重要的作用，且这三种炎性因子可反映脑梗死病变轻重的程度。

图1　三种血清炎性因子与ACI诊断关系的ROC曲线分析图

表3　血清炎性因子与ACI诊断关系的ROC曲线分析及约登指数对比

研究组中的Hcy水平不仅高于对照组，且Hcy升高越明显则NIHSS评分越高，这与相关文献报道一致，再次证实Hcy为一种反应性血管损伤氨基酸［3-4］。Hcy主要致病机制可能为：（1）促进动脉粥样硬化：Hcy通过产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基而使血管内皮细胞选择通透功能发生障碍［4］，并在内皮损伤基础上加速脂质内膜下沉积，刺激平滑肌细胞增生，诱导泡沫细胞增加，从而促进动脉粥样硬化引起慢性病理性损害［5］；（2）致血栓作用：在动脉粥样硬化的基础上，持续存在的高Hcy通过促进血栓调节因子表达，抑制凝血酶调节蛋白表达而促使血管收缩、血小板在内皮受损部位黏附；其次自发形成的同型半胱氨酸巯基内酯与反式视黄醇一起引起血小板凝集，最后再通过破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性导致血栓的产生；（3）抑制微血管生成：Hcy通过降低肝细胞生长因子的生成与分泌、限制内皮祖细胞的分化与迁移等途径而抑制血管再生，且这种抑制作用呈浓度依赖性，随着浓度升高，微血管生长受抑制加强［6］。因此，Hcy为ACI发病的重要危险因素及预测因子。

本研究中ACI组Cys C水平（1.34±0.69 mg/L）要明显高于对照组（0.94±0.49），差异有统计学意义（P＜0.01），提示Cys C水平异常升高可能与脑梗死的发生发展相关。Cys C是一种低分子量非糖基化碱蛋白质，为半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员，可表达于所有有核细胞中，Cys C产生率恒定，肾脏是其唯一的排出器官，具有不受性别、年龄、饮食和肝功能影响的特点［7］。高珊等［8］研究发现颈动脉斑块形成及颈动脉内膜增厚患者血清Cys C要高于颈动脉内中膜厚度无异常者，颈动脉斑块形成者Cys C高于颈动脉内膜增厚者（P均＜0.01），Logistic逐步回归分析提示Cys C水平升高者颈动脉内中膜增厚及颈动脉硬化斑块形成的发病风险升高（OR=39.543，P=0.024），说明Cys C参与了血管炎性损伤。Cys C作为体内强效半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要生理作用是调节半胱氨酸蛋白酶活性，影响中性粒细胞趋化与吞噬，参与溶酶体内的细胞降解及蛋白质水解调控，保持细胞外基质产生与降解的动态平衡［7］。在炎性反应介质等致病因素作用下血管平滑肌细胞分泌组织蛋白酶，可引起具有促弹性组织离解作用的半胱氨酸蛋白酶在血管损伤处过度表达，相应的半胱氨酸蛋白酶抑制剂特别是Cys C的水平即会明显升高［9］；另外ACI患者的血清Cys C水平升高还可通过以下两种途径：正常血浆Cys C水平为1.0 ml/L（范围0.63～1.2 mg/L），脑脊液为5.8 mg/L（范围3.2～12.5 mg/L），浓度是血浆Cys C的5.5倍，ACI时脑脊液中Cys C可通过发生病理改变的血脑屏障进入血液循环，而使血清中Cys C水平升高；脑梗死急性期的脑水肿，可造成应激性垂体肾上腺轴功能变化，导致抗利尿激素、肾素、血管紧张素合成亢进，肾小球滤过率下降，Cys C排出减少，血清Cys C进一步升高。因此，Cys C不仅参与了血管动脉粥样硬化过程，其水平还可反映血管炎性损伤的程度。

CRP具有激活补体和促进粒细胞及单核-巨噬细胞的吞噬作用，可反映机体内炎症反应的变化程度。应用超级敏感技术检测到极低浓度的C反应蛋白称hs-CRP［10］。CRP的升高与ACI的发生有密切的关联，在血管炎性损伤早期，CRP可与脂蛋白结合而激活补体系统，导致内皮细胞功能发生紊乱，而释放大量具有氧化能力的自由基，造成血管痉挛及不稳定斑块破裂和脱落，加重血管粥样硬化，其次CRP还可促进单核细胞释放组织因子，而该因子是外源性凝血途径重要启动因子，最终导致血栓栓塞事件的发生。本研究显示ACI组hs-CRP水平要明显高于对照组（P＜0.01），并且hs-CRP水平和NIHSS评分亦呈明显正相关。这可能是因为高水平的hs-CRP意味着体内炎症反应程度，而强烈的炎症反应可通过促进兴奋性氨基酸的释放及刺激内皮细胞导致缺血区范围扩大及脑损伤加重，因此hs-CRP在脑梗死急性期的明显升高说明了病情的严重性及预后欠佳［11］；此外，通过绘制ROC曲线可发现hs-CRP对诊断ACI具有最大的曲线下面积（AUC=0.82）以及最高的敏感度（72.0%）和特异度（82.0%），反映了hs-CRP对ACI诊断准确性在三种炎性因子中最高，具有重要的临床诊断价值。

综上所述，血清Hcy、Cys C、hs-CRP与ACI存在密切相关性，检测这三种炎性因子的水平对ACI诊断、病情评估及预后判断具有一定参考价值。基于这种相关性，对于高Hcy、Cys C、hs-CRP血症患者采取积极干预措施可能会有效预防脑梗死的发生及进展，如（1）Hcy和甲硫氨酸之间循环代谢需叶酸、维生素B12的辅助参加，适度的补充叶酸、维生素B12可有效防止因辅助因子的缺乏而导致的Hcy水平升高，从而降低脑梗死的发生率；（2）他汀类药物不仅具有调脂，改善血管内皮功能，还可通过抑制单核细胞、淋巴细胞的吸附和激活功能而发挥抗炎作用，降低炎性因子（特别是Hcy、CRP）水平，瑞舒伐他汀钙通过降低hs-CRP水平可减少62%心脑血管事件［12］。对脑血管疾病更加有效的预防及治疗措施还需要我们对血清炎性因子进行更深入、更全面的研究。

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（吴迪编辑）

Relationship Between Acute Cerebral Infarction and Serum Inflammatory Cytokines

YANG Qingqing1，SONG Huan2，QUAN Bin1*，ZHANG Puhong1，QIN Jiwu1
（1.Department of Emergency Internal Medicine，The Second Affiliated Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241000，China；2.Xuancheng Vocational&Technical College）

Objective：To investigate the changes of serum inflammatory cytokines in patients with acute cerebral infarction（ACI）and its clinical significance by detecting the serum levels of homocysteine（Hcy），cystatin C（Cys C），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）.Methods：A total of 82 ACI patients（ACI group）and 50 healthy persons（control group）were selected，the serum Hcy，Cys C，hs-CRP levels of all subjects were determined，the relationship between inflammatory cytokines and USA National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）was analyzed.Finally，the roles of inflammatory cytokines in diagnosis of ACI were evaluated.Results：The levels of Hcy，Cys-C and hs-CRP in ACI group were significantly higher than those in control group（P＜0.01）.The serum levels of these factors had significant difference among different neurological deficiency groups（P＜0.05），and had a positive correlation with NIHSS score（r=0.396，0.445，0.391，P＜0.01），hs-CRP had the highest sensitivity（72.0%）and specificity（82.0%）for diagnosis of ACI.Conclusions：The hs-CRP，Hcy and Cys C play important roles in the onset and development of ACI and can reflect the severity of ACI.Among them，Hcy is the important dangerous factor of ACI，the level of Cys C reflectes the degree of the vascular inflammatory injury，and hs-CRP can be used as an index to diagnose and evaluate the severity of ACI.

acute cerebral infarction；homocysteine；cystatin C；high sensitivity C-reactive protein

R743.33

A

1008-2344（2016）06-0430-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.004

安徽省教育厅高校自然科学研究项目（No. KJ2016A737）

全斌（1989—），男（汉），硕士，主治医师，研究方向：急性脑梗死.E-mail：quanbin417@126.com

2016-05-28