调强放疗对鼻咽癌患者甲状腺功能的影响

许 昀 陈碧娟 郭巧娟 宗井凤 陈朱虹 詹圣桦 潘建基 林少俊



·临床研究·

调强放疗对鼻咽癌患者甲状腺功能的影响

许 昀 陈碧娟 郭巧娟 宗井凤 陈朱虹 詹圣桦 潘建基 林少俊

目的 探讨鼻咽癌患者调强放射治疗后早期甲状腺功能的变化情况，为甲状腺功能保护提供依据。方法

鼻咽癌；调强放疗；甲状腺功能减退

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1799～1802)

鼻咽癌(NPC)好发于中国南方地区如广东、福建等地，采用放疗为主的综合治疗。随着调强放疗(IMRT)的运用，NPC疗效大为提高，5年总生存率可达80%[1]。大部分可获长期生存，因此患者的生存质量越发受到关注。目前认为NPC放疗后的不良反应有口干、皮肤萎缩、听力下降、甲状腺功能降低等[2]。

鼻咽癌放疗的照射范围除鼻咽和转移性淋巴结外，还常包括部分甲状腺，尤其是下颈部淋巴结阳性者。但目前国际放射肿瘤学组RTOG0225、RTOG 0615及中国2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识均未有甲状腺的剂量限制[3]。目前已有多个研究发现NPC放疗后出现甲状腺功能改变，如甲状腺功能减退症(后称甲减)、甲状腺功能亢进症等，而又以甲减为主[4-9]。目前认为甲状腺为放疗晚反应器官，甲减出现在放疗后3月或12月[4-6]；同时，少数学者发现放疗后即存在甲状腺功能降低[7-9]，邓豪余等发现放疗前FT3及FT4显著高于放疗后[9]。只是，邓豪余等研究中[7-9]大部分采用二维常规放疗技术，在广泛采用IMRT的现在，放疗结束时甲状腺激素变化情况尚无相关报道。因此，我们回顾性分析了本院251例行IMRT的鼻咽癌患者放疗前后的甲状腺激素水平，探讨IMRT后甲状腺功能的变化情况。

1 材料与方法

1.1 临床资料

连续收集2013年10月至2014年12月我院收治的鼻咽癌的患者。所有纳入病例均经病理检查证实为鼻咽癌，且各项检查结果均未发现远处转移。既往有甲状腺及其他内分泌系统疾病的病例排除在外。纳入病例共计251例，其中位年龄46岁(年龄18～78岁)。男性185例，女性66例。根据第7版AJCC/UICC分期系统，患者颈部淋巴结受侵犯情况分别为N0 22例(8.8%)，N1 39例(15.5%)，N2 162例(64.5%)，N3 28例(11.2%)，余临床特征见表1。

1.2 治疗前评估

所有患者依照福建省肿瘤医院诊疗规范在治疗前接受系统的检查，包括：病史采集、临床查体、血常规、生化检验、鼻咽+颅底+颈部MRI、胸部CT、腹部B超或CT、全身骨扫描，部分患者根据需要酌情行PET-CT检查。

1.3 甲状腺素测定方法

清晨空腹血清，低温保存，集中监测TT3、TT4水平。采用放射免疫分析方案，按药盒说明书检测。TT3正常值范围为1.34～2.73 IU/L，TT4正常值范围为78.38～167.7 IU/L。

1.4 治疗

所有患者均行调强放射治疗。采用本院鼻咽癌小靶区定义勾画靶区，具体照射技术和方法详见前期报道[1],GTV-T和GTV-N的剂量是66～70.95 Gy/30～33 F，CTV-1为60～66 Gy/30～33 F;CTV-2及CTV-N剂量为50～54 Gy/30～33 F。CTV2为从生物学上考虑可能侵犯的区域，主要包括鼻咽腔、鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎或斜坡。N0及N1患者中仅咽后淋巴结转移患者行双侧Ⅱ、Ⅲ及Ⅴa区预防性照射；N1及N2患者行双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区预防性照射；N3患者全颈照射，若

表1 患者临床特征

侵犯锁骨上淋巴结则亦行上纵隔淋巴结甚至部分上纵隔淋巴结预防性照射。本中心定义的CTV较当前RTOG0225和RTOG0615小。每天放疗1次，每周5次。危及器官的限量参照RTOG0615方案要求。T1N0M0、T2N0M0及T1N1M0早期患者行单纯放疗或同步放化疗。局部晚期患者，行IMRT+化疗综合治疗。若肿瘤复发或控制不理想，可根据情况行手术、局部加量放疗、腔内插植、化疗等补救治疗。

1.5 统计学方法

所有患者放疗期间每周进行临床体检及血常规、生化等常规检查。放疗结束复查，包括全身临床体检、血液学检测、纤维鼻咽镜、胸部CT或胸片、腹部彩超或CT、鼻咽+颅底+颈部MRI等检查，进行疗效评价，必要时进行补救治疗。

所有数据均应用SPSS 19.0版本进行统计处理。采用配对样本t检验比较全组及N3组患者放疗前后的TT3和TT4水平差异。

2 结果

2.1 治疗前后TT3及TT4水平变化

全组患者共251例，治疗前后平均TT3水平分别为1.83 IU/L及1.69 IU/L，治疗前后平均TT4水平分别为124.66 IU/L及127.23 IU/L。其中150例(59.8%)患者治疗后TT3水平下降，并且差异具有统计学意义(P=0.001)。此外，有123例(49.0%)患者治疗后TT4水平略上升，但治疗前后TT4水平比较差异无统计学意义(P=0.197)(表2)。

表2 全组患者治疗前后甲状腺功能比较/(IU·L-1)

2.2 亚组分析结果

根据患者颈部淋巴结受侵犯情况对患者进行分组，并针对各组情况进行分析，结果发现，仅N3组患者放疗后血清TT3及TT4水平均明显降低(P值分别为0.043及0.032)，N0、N1及N2组患者治疗前后血清TT3、TT4水平变化无统计学差异(P值分别为0.0312、0.051、0.093及0.113、0.207、0.161)，见表3。

表3 不同N分期患者治疗前后甲状腺功能变化情况/(IU·L-1)

3 讨论

鼻咽癌首诊时即有80%左右存在颈部淋巴结转移[10]，使位于下颈的甲状腺全部或大部分受到照射，进而引起甲状腺功能障碍，影响鼻咽癌患者的长期生存质量。我院收集了251例首诊、经IMRT治疗NPC的甲状腺激素，对比放疗前后激素水平，探讨放疗结束时甲状腺功能的变化情况。研究发现放疗后TT3水平较放疗前显著降低；N3组患者放疗后血清TT3及TT4水平均明显降低，提示在调强放疗时代，鼻咽癌患者放疗结束时甲状腺激素即降低，尤其是N3患者，临床肿瘤医师应注意监测甲状腺激素水平，必要时予甲状腺素片对症支持。

20世纪90年代，在霍奇金淋巴瘤行放疗患者中，有学者发现甲减的发生率与放疗后随访时间有关[11]。Wu等观察一批非IMRT治疗的头颈部肿瘤患者，发现时间是甲减发生的显著危险因素，放疗后3个月甲状腺激素开始开始出现，甲减发生率逐渐增加，到放疗后10年达到高峰直至平台期[12]。然而，戴幼艺[8]及邓豪余[9]的回顾性研究中，所有患者均接受常规放疗，放疗后甲状腺素水平即降低。本研究发现放疗前TT3测值较放疗后明显高，TT4水平两组无显著差别。针对研究结果我们分析如下：①本研究患者放疗刚结束后就出现显著的TT3降低，可能原因是本中心患者均接受IMRT治疗，多野照射且未行甲状腺限量；且对比Wu等[14]有8.3%为N3患者，本研究中N3者达11.2%，下颈照射剂量增加，增加甲状腺区的照射剂量，加重或加快甲状腺损伤的出现，具体机制待后续进一步研究；②TT4水平变化不明显的原因可能是：放疗射线可直接损伤甲状腺组织，使滤泡中的甲状腺素释放入血，造成早期一过性的高甲状腺素血症。甲状腺滤泡中90%为T4，10%不到为T3。因此甲状腺损伤后，大量T4释放入血，造成假性T4水平稳定。鼻咽癌放疗目前常用的放疗技术是三维适形调强放疗技术(IMRT)。调强放疗具有良好的靶区适形性和肿瘤区剂量均一性，理论上较常规放疗与适形放疗技术能更好地保护周围正常组织。常规治疗模式下，鼻咽癌放疗所致的甲减发生率为17.4%～22%[12-13]。但是，随着IMRT的运用，相关报道的甲减发生率不但没有减少，甚至高达47.7%～54.1 %[4,14]，这一现象也引起临床放射肿瘤学医师的重视，认为可能与IMRT产生剂量热点、对甲状腺的低剂量叠加照射等使甲状腺的照射剂量和体积增加有关[14-16]。Diaz等学者对比10例3D-CRT、10例IMRT且无甲状腺限量和16例IMRT且行甲状腺限量的Dose-volume histograms(DVH)，发现3D-CRT组与IMRT未甲状腺限量组相比，最大剂量、最小剂量和平均剂量均显著降低(P<0.0001)；与IMRT甲状腺限量组相比，V30、V40和V50明显增加(P<0.005)[14]。本研究中均采用IMRT治疗技术，TT3降低的发生率为59.8%，高于目前文献所报道的甲减发生率，可能是在调强放疗时未行甲状腺限量，导致甲状腺区域的照射剂量增加，损伤加重，提示鼻咽癌患者IMRT治疗时应实行甲状腺保护，限制其照射剂量。同时，本中心放疗计划中，颈部转移性淋巴结予66～70 Gy/30～33 Fx，N0或N1中仅咽后淋巴结转移者，仅行上颈淋巴结预防性照射；N1或N2患者中行对侧上颈及双下颈淋巴结预防性照射；N2患者行双下颈淋巴结预防性照50～54 Gy。N3患者双侧全颈、双锁骨上甚至部分上纵隔淋巴结照射，转移性淋巴结位置较低位于下颈部靠近甲状腺，转移性淋巴结受到根治剂量70 Gy的照射，因此邻近的甲状腺也收到较高剂量的照射，超过其耐受值，引起功能障碍。本研究发现N3患者TT3和TT4水平放疗前后差别较N0-2患者大，且N3组中放疗前后激素水平差别具有统计学意义(P分别为0.043和0.032)。这与N3组患者甲状腺受照射体积和剂量的增加有关，且全组分析中未体现统计学差异的T4也体现出差异。因此鼻咽癌调强放疗应注意对甲状腺的保护，尤其是N3患者，可以采用VMAT、Tomotherapy等新的调强放疗技术，在保证转移淋巴结得到足量照射的基础上，尽可能降低甲状腺的照射剂量，达到保护甲状腺功能的目的。

本研究为回顾性研究且病例数有限，后期的前瞻性、扩大样本量可进一步减少研究误差排除这种偏差；本文收集的甲状腺素时间点不足，不能体现甲状腺功能在更长时间的变化；本文仅收集TT3和TT4水平，考虑其可能受患者血液中蛋白浓度的影响，需进一步收集FT3、FT4及TSH等资料进行分析。

IMRT模式下，鼻咽癌患者放疗后甲状腺激素降低，N3患者尤为明显。N3患者可运用VMAT/Tomotherapy等技术降低甲状腺照射剂量；同时应早期监测甲状腺激素水平，发现问题及早干预。

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(编辑：吴小红)

Effect of Intensity-modulated Radiotherapy on the Thyriod Function of Nasopharyngeal Carcinoma

XUYun,CHENBijuan,GUOQiaojuan,etal.

FujianProvincialCancerHospital,Fuzhou,350014

Objective To evaluate the changes of the thyroid function shortly after intensity-modulated radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma,for a better protection away from the radiation-induced hypothyroidism.Methods A total of 251 nasopharyngeal carcinoma (NPC) were collected.All patients were pathologically confirmed without basic thyroid disease and all received intensity-modulated radiotherapy(IMRT).Analyzed and compared the level of TT3 and TT4 before and after IMRT by paired sample T-test comparison for the whole group and the N3 group.Results In the whole group,the level of TT3 before and after IMRT were 1.83 IU/L and 1.69 IU/L.The level of TT4 were 124.66 IU/L and 127.23 IU/L,respectively.There were 150(59.8%) patients developed TT3 decreased after treatment,with a statistically difference (Pvalue 0.001).In the N3 group,the level of serum TT3 and TT4 were significantly lower after IMRT when compared with the levels before IMRT (Pvalues were 0.043 and 0.032,respectively).Conclusion In the era of IMRT,thyroid hormones start to decrease at the end of radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma,especially the N3 diseases.The patients with N3 diseases could use the technology of VMAT / Tomotherapy to reduce the dose of thyroid.At the meantime,thyroid hormone levels should be monitored early which allows early treatment.

Nasopharyngeal carcinoma(NPC);Intensity-modulated radiotherapy(IMRT);Radiation-induced hypothyroidism

国家重点专科资助及福建省临床重点专科项目资助(编号：81341108)；国家自然科学基金(编号：81470134)；福建省自然科学基金(编号：2014J01406)；福建省科技厅引导性项目(编号：2015Y0051)；福建省卫生厅青年课题(2012-1-6)

350014 福建省肿瘤医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.11.017

R739.63

A

1001-5930(2016)11-1799-04

2016-07-17

2016-10-13)

收集经病理证实、排除基础甲状腺疾病且接受IMRT治疗的鼻咽癌患者。分析对比放疗前后TT3和TT4水平。结果 全组患者治疗前、后TT3水平分别为1.83 IU/L、1.69 IU/L，治疗前、后TT4水平分别为124.66 IU/L、127.23 IU/L。其中150例(59.8%)治疗后TT3水平下降，变化具有统计学差异(P=0.001)。N3患者放疗后血清TT3及TT4水平均明显降低(P值分别为0.043、0.032)。结论 IMRT模式下，鼻咽癌患者放疗结束时甲状腺激素降低，N3患者尤为明显。N3患者可运用VMAT/Tomotherapy等技术降低甲状腺照射剂量，且应早期监测甲状腺激素水平，发现问题及早干预。