门冬酰胺酶及培门冬酶联合化疗治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效及安全性分析

易 昆 双跃荣 涂 瑾



门冬酰胺酶及培门冬酶联合化疗治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效及安全性分析

易 昆 双跃荣 涂 瑾

NK/T细胞淋巴瘤；门冬酰胺酶；药物毒性；过敏反应；培门冬酶

培门冬酶(Pegylated L-asparaginase)是化学聚合体聚乙二醇(Pegylated glycol)与门冬酰胺酶蛋白共价连接所产生的复合物，能有效地完整保留门冬酰胺酶的生物活性，同时极大降低了人体免疫系统的识别能力，大大降低和消除由免疫系统造成的过敏反应等不良反应。本研究对我科80例初治NK/T细胞淋巴瘤的住院患者分别接受门冬酰胺酶及培门冬酶联合化疗临床资料进行分析，旨在探讨分析比较门冬酰胺酶及培门冬酶的疗效及药物不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料

前瞻性研究分析2010年1月至2015年1月在江西省肿瘤医院淋巴血液肿瘤科住院并接受门冬酰胺酶及培门冬酶联合化疗的NK/T细胞淋巴瘤患者的临床资料。80例患者均为初治。

1.2 治疗方案

初治新诊断的NK/T细胞淋巴瘤患者随机分入门冬酰胺酶组(对照组)及培门冬酶组(试验组)，患者均使用GELOX方案(吉西他滨：0.8 g/m2静脉滴注 d1、d8，奥沙利铂：130 mg 静脉滴注 d1，门冬酰胺酶：6 000 IU/m2静脉滴注 d2～8、或培门冬酶：2 500 IU/m2肌肉注射 d2)。对照组门冬酰胺酶剂量均为6 000 IU/m2，静脉滴注d2～8；试验组，培门冬酶：2 500 IU/m2分3个部位肌肉注射 d2。门冬酰胺酶使用前行皮试，培门冬酶无需皮试。给药前30 min 2组均给予静脉注入地塞米松5 mg，盐酸异丙嗪25 mg，肌肉注射，预防超敏反应。

根据化疗方案每3周重复1次，并根据患者体能状态及不良反应决定是否延期或者减量给药。其他药物按照常规剂量强度给予，同时根据患者对治疗的耐受程度及不良反应来调整后续疗程的药物剂量及化疗间歇期。

1.3 疗效判断

采用2007年版Cheson标准将疗效分为完全缓解(CR)、不确定完全缓解(CRu)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)。

1.4 不良反应判断

不良反应按照WHO评价标准进行临床评估，分为0～4级。

1.5 观察指标

治疗前后常规行血常规、生化(含肝肾功能)、乳酸脱氢酶(LDH)、凝血功能、心电图检查。每2周期化疗后进行CT及B超、核磁共振(MRI)等影像学检查并评价疗效。

1.6 统计学处理

应用SPSS 17.0统计软件对病例资料进行统计分析，凡联合方案治疗2周以上者(包括2周)作为可评价疗效病例。计量资料的分析采用t检验。

2 结果

80例患者分成门冬酰胺酶组42例，培门冬酶组38例，男女比例、中位年龄2组均无统计学差异。

2.1 疗效

对照组及试验组在总有效率分别73.8%(31/42)、78.9%(30/38)，其中完全缓解率52.4%(22/42)、55.2%(21/38),部分缓解率21.0%(9/42)、23.6%(9/38)，稳定19.0%(8/42)、15.8%(6/38)，进展7.1%(3/42)、5.3%(2/38),2组无统计学差异。

2.2 不良反应

门冬酰胺酶组42例，过敏反应中以明显的风团样皮疹伴瘙痒为主要表现，有1例发生过敏性休克，经吸氧、镇静，抗休克等处理后缓解。培门冬酶38例中，仅2例(5.2%)发生了典型的过敏反应，以明显的风团样皮疹伴瘙痒为主要表现，有一过性喉头异物感，经吸氧、镇静等处理后很快缓解。无过敏性休克。见表1。

表1 2组不良反应比较(例，%)

*为两组比较P<0.05。

3 讨论

大肠杆菌来源的L-ASP能特异性水解L-天门冬酰胺生成L-天冬氨酸和氨，使白血病细胞缺乏L-天冬酞胺合成能力，需要外源L-天冬酞胺供给其蛋白质合成，L-Asp因耗竭体内L-天冬酞胺而能够特异地阻断这一过程，从而干扰肿瘤细胞的蛋白质合成，达到抗肿瘤效果。目前临床上常用L-AsP联合其他抗肿瘤药物治疗ALL，可明显提高疗效，延长无病生存期。但由于目前所用的门冬酞胺酶来自大肠杆菌，近30%的患者因过敏反应而放弃应用，影响了正常治疗的进行，甚至有时危及生命;另外，L-Asp半衰期仅约20 h，在人体极易被降解，为保持必要的药物浓度，患者需每日或隔日用药，连用6～9次，这样多次使用同一制剂也是引起患者过敏反应的重要的原因之一。2010年刘芳等[1]报道5l例儿童急性淋巴细胞白血病患者，随机分为培门冬酶组和L-asp组。培门冬酶组总有效率为96%，L-asp组总有效率为100%，差异无统计学意义，2组之间的不良反应差异也无统计学意义。2008年Sedki等[2]报道9例儿童复发难治急性淋巴瘤，接受脂质体柔红霉素联合培门冬酶治疗，8例患者达到CR(88.8%)。2011年，Faderl等[3]报道的一项复治的成人急性淋巴细胞白血病的研究结果显示，90例患者均使用hyper CVAD/MA联合门冬酰胺酶方案，其中62例患者使用L-asp，总有效率为57%，28例使用培门冬酶，总有效率为79%，两组疗效差异无统计学意义，但是培门冬酶给药显然更为方便，过敏反应发生率低。培门冬酶治疗NK/T细胞淋巴瘤的报道少见，均提示治疗有效，但病例数都很少[4]。文献报道的培门冬酶不良反应和L-asp相同，包括肝功能损伤、急性胰腺炎、凝血异常、高脂血症以及过敏反应[1,4]。本研究对使用门冬酰胺酶和培门冬酶联合化疗的80例初治NK/T细胞淋巴瘤患者的临床资料进行回顾性分析，分别使用门冬酰胺酶与含培门冬酶的方案进行治疗，全部患者的耐受性均良好，治疗总有效率76%～78%，低于文献报道水平，治疗期间不良反应包括肝功能损伤、高脂血症、血糖异常、消化道反应、纤维蛋白原下降、PT延长，过敏反应、急性胰腺炎，无出血及血栓发生。相对于文献报道，本研究中治疗所致不良反应种类增加，可能是因为本组患者均接受了培门冬酶与其他药物的联合化疗方案，出现的不良反应是所有化疗药物共同作用的结果。

综上所述，培门冬酶的过敏发生率较L-asp明显减低，虽然存在较多其他不良反应，但都在可耐受和可控范围内。因此该药安全性较好，且给药简单，临床使用方便。对于初治NK/T细胞淋巴瘤患者均属于可选择用药。但是由于本组病例数少，培门冬酶和L-asp疗效等同，是否可以作为T细胞淋巴瘤一线治疗用药，目前需要病例及时间的论证。

[1] 刘 芳，郜 尧，张 丽，等.培门冬酶治疗儿童初发急性淋巴细胞白血病的远期疗效〔J〕.中国小儿血液与肿瘤杂志，2010，15(4)：254-257.

[2] Sedki M,Vannier JP,Leverger G,et al.Liposomal daunorubicin(Daunoxome)and polyethylated glycol conjugated asparaginase(PEG-ASPA)in children with relapsed and mfractory acute lymphoblastic leukemia treated on compa.Ⅲ,donate basis〔J〕.J Egypt Natl Canc Inst，2008，20(1)：55-62.

[3] Faded S，Thomas DA，O’Brien S，et al.Augmented hyper-CVAD based on dose.intensified vincristine.dexamethasone，and asparaginase in adult acute lymphoblastic leukemia salvage therapy〔J〕.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2011，11(5)：54-59.

[4] Reyes VE Jr,Al-Saleem T,Robu VG，et aI.Extmnodal NK/T—cell lymphoma nasal type：efficacy of Pegasparaginase.Report oftwo patients from the United Sales and review of literature〔J〕.Leuk Res，2010，34(1)：e50-e54.

(编辑：甘 艳)

330029 江西省肿瘤医院

涂 瑾

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.11.055

R730.5

B

1001-5930(2016)11-1913-02

2016-04-07

2016-06-24)