综合探讨衰老综合征群与抗衰老医学的重要性

俞卓伟 马永兴

(复旦大学附属华东医院老年病科 上海市老年医学研究所，上海 200040)



综合探讨衰老综合征群与抗衰老医学的重要性

俞卓伟 马永兴

(复旦大学附属华东医院老年病科 上海市老年医学研究所，上海 200040)

衰老综合征群；抗衰老医学；老年综合征群；老年认知功能障碍；阿尔茨海默病；超前性预防医学

本文探讨有关衰老综合征群〔1～7〕衰老相关疾病群及抗衰老医学〔8～14〕与老年病防治的关系及其重要性。

1 衰老综合征群及抗衰老医学的新概念

衰老综合征群涵盖与衰老相关的一些疾病，如衰弱症(frailty)、动脉硬化及其诱发病如血管性痴呆(VD)、神经退行性疾病如老年性痴呆(AD)及帕金森氏病、某些恶性肿瘤、增龄性甲状腺功能减退〔13〕、白内障、衰老性耳聋、骨质疏松等，将衰老相关疾病作为衰老综合征群统一加以考虑确有其重要性。抗衰老医学针对衰老机制与衰老相关疾病发病的关系，既考虑一般意义上的抗衰老，同时也兼顾日常临床上有关保健的问题〔11～16〕，将抗衰老与临床医学结合起来统一考虑，作为抗衰老医学的主轴，既有助于广大中老年对象的保健工作，也可能为干预衰老提供某些策略性的考虑。作为医务工作者，我们既重视一般意义上的抗衰老又重视老年医学，二者相结合相辅相成。2008、2014年国外“老年医学原理与实践”(专著第四、五版)提出抗衰老医学的命题〔8，16〕，所以本文将衰老综合征群及抗衰老医学结合讨论，旨在突出二者之间的内在联系及因应关系，再结合相关保健措施，使抗衰老与保健策略紧密结合〔10，12～17〕，干预衰老及衰老相关疾病，有可能对衰老综合征群的相关疾病能够起到较好的防治作用，促进健康状况，早期治疗及逆转增龄性功能性不良、功能障碍(甚至疾病)有所帮助〔16〕并对衰老相关疾病起到防治的作用〔16〕。抗衰老医学实际上就是“预防性保健及长寿、延寿”。

至于老年综合征群一词，它不是疾病群的简称，而只是老年人多种疾病常共有的某些症状的描述。如自身稳态障碍、肌少症、衰弱前状态(pretrial)、稳定功能差、大小便失禁、眩晕、晕厥、抑郁、认知障碍、视听力减退、免疫功能降低、营养不良、骨松、多药并用及其药物不良反应等。老年综合征的发生与长期住医院及入住养老院有关，应从减少入住医院或住养老院，减少、减缓、减轻或避免其发生〔18，19〕。

2 关于衰老综合征群的论述

Baker等〔17〕报道衰老是造成人体许多慢性病的主因，其机制尚不明确。细胞衰老机制能够抑制受损细胞的增殖，但随着年龄的增长，衰老的细胞积聚于各种组织和器官中，它们所分泌的物质可能会破坏组织结构和功能。

Fred〔1〕报道衰老及其与增龄相关的老年慢性病实际上均属于衰老综合征群的范畴，包括脑退行性性变、心血管疾病等。研究衰老机制不但有助于抗衰老及保健的研究与实践，而且对防治与增龄相关的老年病有重大意义〔3〕。

“衰老”是老年病的基本原因〔19～23〕。衰老是老年病或称为衰老引起的增龄依赖性疾病及其诱发病最重要的危险因素，衰老是相关老年病的基本原因。实际上衰老是根本原因，而不是增龄或老年本身，衰老与老年的概念及含义是不同的。衰老相关疾病是机理、病理生理共同作用导致的后果，而老年只是指出了年龄因素。

童坦君等〔21〕认为衰老是老年病的基本原因，并首先提出“衰老”是老年病百病之源，衰老时人体机能下降，对某些疾病易感性增强。细胞衰老是生物衰老的基本单位，各种老年病表现各异，但莫不以其相关细胞的衰老为基础，因此进行衰老的基础研究与抵御老年病密切相关。健康与长寿是生命科学永恒的主题，衰老基本机制不外乎先天性与后天、遗传与环境因素两个方面〔20～23〕。

Moskalev等〔20〕在衰老与寿限之遗传学与表观遗传学一文附图中显示了遗传因素及环境因素共同导致衰老，而后诱发增龄依赖性疾病。内、外不良环境可通过负荷、损伤、疾病等方式影响基因及其产物，加速衰老；基因及其产物又可反过来影响细胞及体内环境，因此，遗传与环境相互关联、影响。同一不利因素对不同年龄个体的影响往往有所不同，因此加强“环境对衰老影响”的研究更显必要。Moskalev等〔20〕指出，研究衰老基因新进展有可能帮助了解人体的衰老过程，从而开辟药物干预的新领域，延长健康寿命，减缓人类衰老步骤。

图1 环境和遗传因素对衰老和衰老引起的增龄依赖性疾病形成的影响〔20〕

郝建东等〔24〕近期报道，通过对90只恒河猴10年研究发现，老年恒河猴(22～35岁，相当于人类55～75岁)认知功能明显低于年轻恒河猴(9～14岁，相关于人类22.5～35岁)，发现前者前脑皮层46区神经元的树突棘密度显著降低了33%，突触密度减少32%(P<0.01)。其中蘑菇型树突棘的数量相对稳定，细长型树突棘则大量丢失，细长型树突棘越少，动物的学习能力越差。结论认为，恒河猴大脑皮质细长型树突下降是导致学习能力下降的主要原因。以上研究结果清楚地显示，衰老是老年认知障碍的一个基本的重要病因。灵长类更接近于人类，同时亦更有可能提供进一步考虑的线索与意义，该研究提示抗衰老及保健作为防治老年认知障碍有其现实意义。

衰老及AD实际上均系增龄所致。Maan〔3〕通过研究高龄死亡对象脑病理解剖，对仅有衰老而临床上无AD改变者与脑病理有AD改变者进行比较，观察二者的脑病理改变情况，认为高龄脑衰老的改变与高龄AD的改变并无本质上的区别。衰老及其相关增龄性疾病包括增龄相关记忆障碍(AAMI)、轻度认知功能障碍(MCI)及AD实际上均系衰老综合征群的表型。AD可以说是衰老的终极表现或增龄过程中改变、发展所致，进一步论证了AD与衰老的关系，符合AD是衰老综合征群的一种疾患的观点，故防治痴呆必须考虑衰老及抗衰老的相关问题。

衰老与AD的发生密切相关〔1，2，4，6〕，REST蛋白〔25〕能抑制促进细胞死亡和病理的基因，引起应激抗性基因的表达，能保护神经元避免受氧化应激导致的Aβ毒性的影响，进而有利于认知功能。

一个2 666例老年认状况调查分析结果显示，75～84岁组患AD及MCI者高达39.09%，在85～100岁组高达55.75%〔26〕。所以我们完全赞同Burton〔27〕指出的防治痴呆应从症状前开始的设想，因而我们考虑防治认知功能障碍应从认知正常者开始，防治关口前移，进而防治AAMI、MCI及痴呆地发展转化〔23〕，这是防治痴呆的关键。图2充分显示衰老与老年认知障碍的相关性。

图2 脑衰老连续性

老年认知功能衰退(AAMI与MCI)与衰老诱发的动脉硬化的相关性〔26〕。(1)眼底动脉硬化与老年认知功能衰退的相关性：①AAMI：AAMI发病与眼底视网膜动脉硬化程度相关性的研究显示：全组对象除痴呆外，共有1 456例检查眼底动脉硬化程度，其中455例为AAMI患者(31.25%)；内Ⅰ°者89例，患AAMI者15例，占16.85%；Ⅰ+、Ⅰ-Ⅱ°Ⅱ-者251例，患AAMI者87例，占34.66%；Ⅱ°、Ⅱ+、Ⅲ°者1116例，患AAMI者353例，占31.63%〔1〕；χ2=10.02，P<0.01。②轻度认知障碍(MCI)：MCI发病与眼底视网膜动脉硬化程度相关性研究结果显示，眼底动脉硬化I°之MCI患病率15.73%(14/89)，Ⅰ+、Ⅰ-Ⅱ°、Ⅱ-患病率23.51%(59/251)，Ⅱ°、Ⅱ+、Ⅲ°患病率为34.86%(389/1116)，χ2=23.39，P<0.001，三组有显著差异。(2)MCI组及对照组与周围血管阻力(PVR)的相关性：MCI组87例PVR(2 825.287±1 107.166)(dynes/s·cm5)，对照组89例(2 526.703±890.206 4)(dynes/s·cm5)，前者显著高于后者(t=2.187 4，P<0.05)。(3)通过脉搏波传播速度来观察动脉硬化与AAMI及MCI的关系，脉搏波传播速度是反映动脉硬化的一个较敏感的指标。曾检测近千例相对健康青、中、老年人脉搏波传播时间(PTT)，该项检测可反映动脉硬化程度，动脉硬化较重者，脉搏波传播时间较短，即传播速度较快，观察结果显示动脉硬化程度随增龄而加重，而动脉硬化严重程度又与记忆减退程度成正相关。健康老年组43例PTT<30 ms者，记忆商(MQ)为(82.92±12.81)，69例PTT≥30 ms者MQ为(94.25±16.6)，P<0.01；在非健康老年组139例PTT<25 ms者，MQ为(85.99±25.89)，307例PTT≥25 ms者，MQ为(89.5±23.21)，提示动脉硬化可导致记忆商降低。以上显示动脉硬化程度与认知损害有高度的相关性，眼底动脉硬化是衰老的直接后果，其可进一步导致认知功能障碍。MCI、AD及对照组与APOEε4等位基因频率的相关性：共MCI 614例及对照组1 350例，检测APOE基因型，MCI组APOEε4等位基因频率为9.12%(56/614)，而对照组(包括认知正常及AAMI对象)为6.44%(87/1 350)，前者显著高于后者(χ2=4.48，P<0.05).APOEε2、APOEε3、APOEε4等位基因频率在MCI组及对照组中比较差异有统计学意义(χ2=8.31，P<0.05)。Ma等〔23〕报告APOEε4等位基因频率在205例AD及200例对照组分别为21.0%(86/410)及7.7%(31/400)，组间比较差异显著(P<0.001)。以上显示APOEε4等位基因频率与衰老〔22〕MCI及AD患病率有相关性〔2，23〕，提示防治衰老综合征群疾病必须采用抗衰老医学及保健策略。

3 关于抗衰老医学的论述

抗衰老医学最初由美国抗衰老医学学会(A4M)提出，同时出版国际抗衰老医学杂志〔8〕，2016年5月20、21日曾在美国好莱坞召开第24届抗衰老医学年度世界大会。

衰老研究的目的在于抗衰老〔10，14，16〕，必须将衰老研究的成果转化为临床应用，即研究衰老的终极作用要在抗衰老中给予应用。

Fisher〔8〕在抗衰老一文前言标题中仅用了“抗衰老医学”一词，指出抗衰老医学包括应用于延缓、阻止或逆转人们衰老的效应，抗衰老医学与一般医学治疗用于阻止或治疗特殊疾患的医学治疗是相对应的，是探索医学的未来。抗衰老医学的产生在于阐明基础机理及其对老年病学的影响，抗衰老医学可定义为合理地考虑为何治疗，以便于思考某一治疗的合理性，作者进一步讨论什么是抗衰老治疗，抗衰老治疗的特殊性在于缓解或减轻生物化学分子水平的过程，从而直接影响衰老的进程，即抗衰老治疗能够作用于比较多的、间接地减轻增龄相关疾病的易感性或者纠正生理功能的改变，从而直接影响衰老的进程。抗衰老治疗应包括三个特征：第一，该治疗可缓解衰老的进程和其直接效应；第二，抗衰老治疗应能促进持续良好健康状态或减轻失能；第三，并不是简单针对正常衰老导致衰老表型征象(如白发，皱纹或者正常短时记忆减退)，而对基础衰老进程缺乏某些作用，不改变衰老对健康及疾病的作用。Fisher、Dominguez列示某些抗衰老治疗，如针对氧应激、内分泌改变、细胞衰老、能量限制及干细胞等，Fisher提及阿司匹林的应用既可减少冠状动脉的疾患，血栓性疾病的发作，又有可能延长寿限〔6，16〕。

抗衰老医学提到的再生医学及功能医学近年有诸多研究进展。抗衰老医学的概念对早期发现、预防、早期治疗及逆转增龄性功能性不良、功能障碍(甚至疾病)有所帮助，从而使患者达到其本身的最佳健康状态、最高寿限并促进生活质量〔8，12，16〕，即是“预防性保健及长寿、延寿”。抗衰老医学目的在于延长寿限且延长健康的寿限(独立生活且有生产能力)。抗衰老医学正迅速成为保健的标准，是转变患者疾病治疗护理的模式转化为良好健康的医学模式等，其手段包括药物及补充制剂、运动、饮食及营养”。以上显示抗衰老医学应是更加靠前、范围更多、更深入地促进健康，防治疾病的一个新概念，可代表保健及健康保健医学的未来，是预防医学有关重要节点的超前性研究与实践。

Fontana等〔9〕，Kennedy等〔10〕指出促进研究衰老及临床链接，将衰老研究成果应用于临床，有可能增加人类的健康寿命。Anguera等〔14〕指出脑功能锻炼有助于加强认知功能的维持，与前述看法一致。

关于试用激活SIRT1干预脑衰老，哈佛大学哈佛医学院遗传学Hubbard等〔4〕团队曾进行了调控SIRT1酶药物系列研究，详述了有些药物如何开启人类抗衰老机制的原理，指出此类药物有三种已经进行人体试验，以确定通过SIRT1酶激活调控的药物来治疗2型糖尿病、炎症性肠病等特定病症的效果。他们希望能够验证这种药物拥有双重作用，在治疗的同时起到预防的作用或其可能防治癌症和阿尔茨海默病的发生与发展。他们共研发、筛选了4 000种合成激活物，每一种激活物的效应都比一杯红酒强100倍，该酶可由热卡控制和运动而自然产生，但其水平可因某些激活物如红酒中的白藜芦醇得到提高，其中表现最佳的三种药物中之一已经在进行人体试验。Sinclair教授指出，他们的药物所产生的益处与健康饮食及其运动而发生的益处相类似，不过患者体重不受影响。针对调控SIRT1的新药物研究显示，在细胞水平能控制DNA修复，凋亡，生物钟，胰岛素分泌，炎症通路和线粒体生物合成，首先面世的该类药物是针对糖尿病的药物，预计5年内推出，如能在众多人群中使用该类药物，将可评估其他益处，他们将追踪1万人服用药物，以观察他们可否因此而更加健康，寿命更长。在动物实验中，服用该合成的酶激活物的超重大鼠与苗条的小鼠赛跑时速度可快1倍，用药小鼠寿命延长15%。教授还指出“根据我的预测，我们将可以推迟疾病的开始时间。届时，也不会有那么多人在50～60岁就患上慢性病。”同时其表示，人们有望在年逾百岁时仍旧健康硬朗。

Liu等〔28〕发现白黎芦醇通过激SIRT1信号通路，减轻早老症的症状。Guarente〔29〕展望衰老生物学的研究，可以延长健康人的寿命。

我们根据AD发展阶段及抗衰老医学概念，结合脑病损及临床进展提出AD三级预防示意图，见图1。

图3 老年性痴呆的进展及三级防治示意

抗衰老保健必须关注老年认知状况及心身医学。应强调正确的生活方式，特别是戒烟、平衡膳食(强调蔬菜与水果)、规律的体格及智力活动〔16〕，这些措施可减少疾病的易感性及发生，有可能增进健康的寿限，推迟减轻失能，减少患病率，减慢晚年功能的减少〔16〕。

抗衰老医学或抗衰老实际上是超前性的预防医学〔16〕，强调采取综合措施，以保健策略干预衰老及脑衰老〔15，16〕。

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〔2016-05-26修回〕

(编辑 郭 菁)

上海市老年医学临床重点实验室(13dz2260700)

俞卓伟(1945-)，男，主任医师，教授，主要从事保健、老年医学及康复医学研究。

R592

A

1005-9202(2016)20-5198-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.127