基于数据挖掘的流行性乙型脑炎恢复期中医用药规律研究*

王一战王玉贤苏 芮韩经丹范吉平

（1.中国中医科学院眼科医院，北京 100040；2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；3.中国中医科学院中医药发展研究中心，北京 100700；4.中国中医科学院，北京100700）

基于数据挖掘的流行性乙型脑炎恢复期中医用药规律研究*

王一战1王玉贤2苏 芮3韩经丹2范吉平4△

（1.中国中医科学院眼科医院，北京 100040；2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；3.中国中医科学院中医药发展研究中心，北京 100700；4.中国中医科学院，北京100700）

目的 探讨流行性乙型脑炎恢复期的中医用药特点及规律。方法 计算机检索流行性乙型脑炎恢复期中医证治文献，提取医案的中医四诊信息，经过数据标准化处理并建立数据库，运用中医传承辅助系统挖掘其用药规律。结果 共纳入文献78篇，医案104例。核心药物为石菖蒲、生地黄、麦冬、白芍、阿胶、龟板、鳖甲、牡蛎、甘草，核心组合8个，并推演出候选新处方4个。结论 “清热凉血、育阴潜阳”是流行性乙型脑炎恢复期中医遣药组方的主要原则，随证选用开窍、息风、化痰利湿之品。培本祛邪、标本兼顾，为临床治疗提供依据和指导。

流行性乙型脑炎 恢复期 中医治疗 数据挖掘 关联规则 聚类算法

流行性乙型脑炎（乙脑），是由乙型脑炎病毒引起以脑实质炎症为主要病变的中枢神经系统急性传染病。本病多急性起病，具有传染性、流行性、季节性和地域性的特点，病程上一般分为初期、极期、恢复期及后遗症期，其中多数患者起病2周后开始进入恢复期，常见神志恍惚、呆滞、低热、四肢痉挛性瘫痪等症状［1］。恢复期是影响病情预后的重要环节，一旦调治不及或失当，就会留下后遗症。世界卫生组织估计全球每年大约有67900乙脑病例［2］，乙脑目前没有特效的治疗药物，许多感染者症状严重，30%～50%的监测患者会有永久的神经系统症状或精神障碍［3-4］，其防控形势依然严峻。中医药治疗乙脑有着悠久的历史和丰富的经验，尤其是对乙脑恢复期的调治、改善预后的良好临床疗效而日益受到关注，但目前尚缺乏中医药治疗乙脑恢复期经验的深度挖掘。本研究拟收集近30年中医文献中诊治乙脑恢复期的医案信息，借助“中医传承辅助系统”，进行用药规律探讨，以期对乙脑恢复期的中医药临证治疗提供借鉴。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索已公开发表的论述乙脑的中医文献（1986年至2015年）。主要检索数据库:中国知网（CNKI）、万方数据资源库、维普期刊资源整合服务平台、超星学术发现系统。检索关键词:“流行性乙型脑炎or乙型脑炎or乙脑”and“中医or中药or中医药or中西医结合”。

1.2 病例选择 1）疾病纳入标准。（1）西医诊断标准及分期主要参照中华人民共和国卫生部 《流行性乙型脑炎诊断标准》（2008年版）［5］及《神经病学》［1］关于乙脑的论述:根据流行病学特点，高热、昏迷、抽搐及呼吸衰竭等临床特点，结合血清学、病原学等实验室检查确诊；起病2周至半年为乙脑恢复期。（2）中医诊断标准参照2009年中医药行业专项《中医药防治流行性乙型脑炎临床规律与诊疗方案的研究》课题组制定的中医预案［6］。2）医案纳入标准:（1）文字表述类型为医案且符合上述病症诊断标准；（2）医案的中医症状与用药信息完备；（3）医案信息要求真实、可靠，疗效确切；（4）若多次复诊的医案，录入起效明显或起主要疗效作用诊次的临床信息。3）排除标准:（1）不能明确判断为乙脑恢复期的医案；（2）属于乙脑恢复期的医案但临床四诊信息不完整者；（3）医案疗效结局为无效或误诊、误治者；（4）不同文献中出现患者姓名及病情雷同，有相互重复嫌疑的医案；（5）表述模糊，容易产生歧义的医案。

1.3 文献筛选与数据提取 计算机检索文献，采用审阅文章题目、摘要，及全文阅读相结合的方式，进行筛选、判定。所有文献的检索，数据的采集、录入、标准化过程均由双人独立、交叉核对。所提取的主要内容包括1）文献一般情况:文献题目、作者、文献来源及发表日期等。2）医案特征:患者性别、年龄、病程、疗程、发病季节、四诊信息、西医诊断、病因病机、治则治法、方药组成、预后等关键信息。

1.4 数据标准化 文献中医案信息多为医疗实践的原始记录，对中药名称及炮制的表述多种多样，缺乏统一的整理及规范。因此，本研究主要参考《中华人民共和国国家药典》［7］、高等中医药院校全国统编教材《中药学》［8］对中药进行标准化。

1.5 统计学处理 将整理后的医案处方录入“中医传承辅助系统（V2.5）”，运用该软件的“数据分析”模块中的“方剂分析”选项。该系统由中国中医科学院中药研究所提供，融合关联、基于关联规则的分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等多种数据挖掘方法。

2 结 果

2.1 用药频次 见表1。初步检索文献566篇，经逐层筛选及交叉核对后，本研究共纳入文献78篇，处方104例。对纳入的医案处方的药物频数进行统计，共使用中药种类169种，其中用药频数较高的中药为石菖蒲、甘草、白芍、生地黄、麦冬等。

表1 频数较高的（＞15%）药物表

2.2 基于关联规则的方剂组方规律 应用软件“方剂分析”选项下“组方规律”条目，调整支持度个数10（支持度＞15%）、置信度为0.8。药物组合频次由高到低排序，频次较高的有“生地黄，白芍”“麦冬，生地黄”“麦冬，白芍”“远志，石菖蒲”等，见表2。中药之间的关联规则见表3，并用网络图表示，见图1。网络图中关联最紧密的中药为石菖蒲、生地黄、麦冬、白芍、阿胶、龟板、鳖甲、牡蛎、甘草。

表2 处方中支持度＞15%条件下药物组合频次表

表3 处方中药物组合的关联规则（前20位）

图1 关联规则网络图（支持度＞15%，置信度＞0.8）

2.3 基于改进的互信息法的药物间关联度 见表4。考虑纳入处方数量并结合经验，对不同参数下预处理结果进行综合判定，设置相关度为6，惩罚度为2，进行聚类分析。受篇幅所限，将关联系数0.040以上的药对列表。

表4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

2.4 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合 见表5。以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，基于复杂系统熵聚类，推演出3～5味药核心组合。

表5 基于复杂系统熵聚类的治疗乙脑恢复期的药物核心组合

2.5 基于无监督熵层次聚类的新处方 见表6。在用药核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到新处方。

表6 基于无监督熵层次聚类的新处方

3 讨 论

3.1 乙脑恢复期用药频数分析 对乙脑恢复期用药频数的统计结果显示，中医处方最常用的中药种类根据功效可以划分为祛邪和补虚两大类。其中，祛邪类主要分为清热药（生地黄）、开窍药（石菖蒲）、平肝息风药（钩藤、全蝎等）、化痰药（法半夏、胆南星等）及利水渗湿药（茯苓）；补虚类又有补血药（白芍、当归等）、补阴药（麦冬、龟板等）之分。提示乙脑恢复期病机不外虚、实两端。乙脑总属人体正气不足，感受暑热病邪而发病，证属疫疠，往往起病急骤，病势乖戾，传变迅速。暑热毒邪，旋陷营血，深犯心包，动风动血；暑热煎熬津液，痰浊内生，风火挟痰浊上犯清窍，故乙脑极期高热、神昏、惊搐诸证并见［9］。随着治疗干预及病势演变，病程进入后期（恢复期），此时，暑热之势渐微，而血分余热难清，邪气、正气俱损，阴血耗伤；暑性火热，伤津耗液。正虚邪恋，血耗阴亏是暑热病后期重要的病机变化，甚至导致亡阴、亡阳等危象，并常夹杂痰浊、水湿等病理产物，总属本虚标实，虚实夹杂。因此，临床上治疗乙脑恢复期，应培本祛邪，标本兼顾，重视清热凉血及养血益阴中药的应用，并随证酌用开窍、息风、化痰利湿之品。

3.2 基于关联规则的乙脑恢复期组方规律分析 药物组合频数统计的结果显示，“生地黄-白芍”频数最高，是治疗乙脑恢复期的重要药对组合，是针对本病的核心病机而设。乙脑病程后期，邪气不盛、正气虚弱，生地黄甘寒质润，苦寒清热；白芍养血敛阴，救已伤之阴津。现代药理学研究显示，生地黄中的主要活性成分梓醇能明显促进皮质神经元轴突生长，增加内源性神经营养因子生成，具有显著的神经保护作用［10］，其作用机制可能与下调Bax表达，同时升高Bcl-2的表达，从而抑制神经元细胞凋亡有关［11］。白芍有效成分主要是白芍总苷，具有明显的镇痛、抗惊厥效应，并能通过抑制前列腺素E2、白三烯B4等炎症因子合成而发挥抗炎作用［12-13］。

基于关联规则的方剂组方规律网络图很直观的显示，关联最紧密的中药为石菖蒲、生地黄、麦冬、白芍、阿胶、龟板、鳖甲、牡蛎、甘草，这是治疗乙脑恢复期的核心药物。暑热久羁，真阴欲竭，水不涵木，脉络拙急，虚风内动，宜补耗损之阴，柔和痉挛之脉，潜镇浮亢之阳。生地黄清血中余热，并合白芍、麦冬、阿胶养血生津；白芍、甘草同用，一柔肝一缓急，契合“燥者润之，急着缓之”治则；石菖蒲，针对乙脑脑窍受损的病位，发挥特异性的开窍宁神作用。另外，值得注意的是龟板、鳖甲、牡蛎等介类中药的应用，此类中药大多为动物的甲壳，性偏寒凉，主入肝经，质地沉重，介属潜阳，《慎柔五书》曰“鳖甲、牡蛎，介类潜阳而又清灵不腻”；配伍静药（白芍、麦冬之属）填阴，寓“育阴潜阳”之法，是乙脑恢复期重要的组方思路。

3.3 基于熵聚类算法的乙脑恢复期组方规律分析

基于改进的互信息法的药物间关联度分析结果显示，阿胶-火麻仁的关联度最高。临床上，乙脑恢复期伴见腑气不通的症状，此时必不能峻下攻逐，以免戕伐正气。阿胶味甘，功擅滋阴补血；麻子仁富含油脂，最能润滑肠道，通大便而不伤津液，并兼滋养补虚之效，《本经》即有“补中益气，久服肥健”的记载。二者合用，是乙脑恢复期血虚阴亏、肠燥便秘的常用药物组合。

基于无监督熵层次聚类得到4个新处方，均有一定的临床应用价值。如新处方1中，石菖蒲、郁金开窍醒神，胆南星、白附子化痰解痉，北沙参养阴生津，对于乙脑恢复期神志欠清、手足震颤或抽搐者可予选用。新处方2，应用苍术、青礞石、瓜蒌、陈皮之属，适合乙脑恢复期痰湿偏盛者，另配伍地骨皮甘寒清润，可解阴分伏热。

4 结 论

数据挖掘与辨证论治并不矛盾，同类疾病一般呈现出相似的发病特点及病情演变规律；相应的，在治疗上也存在着一定的组方模式及选药趋向性。因此，基于辨证论治指导下的有效验案的数据挖掘，能为中医临床诊疗提供重要的参考价值［14］，也一定程度上解决了年轻医师因临证经验不足而导致辨证论治质量偏低的弊端。本研究通过中医传承辅助平台系统，实现多层次、多维度数据的关联与融合［15-16］，探讨乙脑恢复期的中医用药规律“清热凉血、育阴潜阳”是流行性乙型脑炎恢复期的中医遣药组方的主要原则，随证选用开窍、息风、化痰利湿之品，培本祛邪，标本兼顾；石菖蒲、生地黄、牡蛎、麦冬、白芍、阿胶、龟板、鳖甲、甘草是治疗乙脑恢复期的核心药物；临床可随证选用4个候选新处方，其新药开发价值有待进一步研究。充分发挥中医药调治乙脑恢复期的优势，对促进病情康复、改善预后有重要意义。另外，本研究的局限性在于纳入的样本量有限，今后研究的重点是整理中医古籍中诊治本病的丰富文献资料，完善证治规律挖掘，更好地服务于临床实践。

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Analysis on Medication Rule in Prescriptions for Epidemic Encephalitis B at Convalescence Stage Basedon Data Mining Technology

WANG Yizhan，WANG Yuxian，SU Rui，et al.Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China.

Objective:To explore the rule of Chinese medicine in treating epidemic encephalitis B at convalescence stage.Methods:A systematic search was performed on Chinese medical literatures of epidemic encephalitis B at convalescence stage，and TCM clinical information of medical cases was extracted.TCM database was formed after data standardization.TCM inheritance support system was used in statistical analysis.Results:78 studies and 104 medical cases were included in the research.The core herbs were acorus tatarinowii，dried rehmannia root，radix ophiopogonis，white peony root，colla corii asini，tortoise shell，carapax trionycis，concha ostreae and radix glycyrrhizae.8 core combinations and 4 new prescriptions were mined from the database.Conclusion:Chinese traditional medicine of epidemic encephalitis B at convalescence stage should follow the principle of clearing heat and cooling blood and nourishing yin and suppressing the excessive yang.Drugs for inducing resuscitation，extinguishing wind and eliminating phlegm and wetness-evil can be used according to the patients' condition.This research can provide a basis and guidance for the clinical treatment.

Epidemic encephalitis B；Convalescence stage；Chinese traditional treatment；Data Mining；Association rules；Clustering algorithm

R512.32

A

1004-745X（2016）10-1859-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.10.008

“十二五”国家科技重大专项资助项目（2012ZX10004301-001）

△（电子邮箱：fanjiping5218@vip.sina.com）

（2016-03-01）