盐酸美沙酮片治疗难治性癌症疼痛39例临床观察

黄 莎 黄 诚* 张 晶 陈奕贵

（福建医科大学教学医院/福建省肿瘤医院肿瘤内科，福建 福州 350014）

盐酸美沙酮片治疗难治性癌症疼痛39例临床观察

黄 莎 黄 诚* 张 晶 陈奕贵

（福建医科大学教学医院/福建省肿瘤医院肿瘤内科，福建 福州 350014）

目的 观察盐酸美沙酮片用于难治性癌痛的镇痛效果及其安全性。方法 对重度癌痛患者给予吗啡即释片或羟考酮滴定，滴定期间每日使用吗啡剂量≥120 mg或羟考酮剂量≥60 mg且疼痛强度评分仍然NRS＞3分，属于难治性癌痛，给予转换为盐酸美沙酮片止痛，用药满2周者为合格病例。结果 筛选出39例难治性癌痛患者接受盐酸美沙酮片止痛治疗时间为2～9周。接受盐酸美沙酮片2周治疗后，疼痛强度明显下降（P＜0.05），疼痛治疗有效率为84.61%。39例患者使用盐酸美沙酮片第2周末平均剂量（51.67±52.81）mg，其中34例患者（87.18%）仅需分2次给药即可。不良事件有头晕、疲乏、嗜睡、恶心、呕吐、便秘等，便秘发生率在25.64%，其余不良反应发生率均在3%以下。未发生与美沙酮相关的严重不良事件，实验室检查未发现对肝、肾功能和心电图有影响的病例。结论 盐酸美沙酮片对吗啡耐受或羟考酮耐受的难治性癌痛仍有较好的止痛效果，用量明显低于吗啡或羟考酮，在镇痛剂量稳定后，每日2次用药即可，不良反应的临床表现及发生率与吗啡等其他阿片类药物相似。

癌症疼痛；止痛药物治疗；盐酸美沙酮片；吗啡即释片

疼痛是恶性肿瘤患者的常见症状之一，严重影响患者的生活质量。合理使用镇痛药物是缓解癌痛的主要治疗方法。临床上常用的镇痛药物为吗啡、羟考酮、芬太尼透皮贴剂等。大多数患者在经过上述药物治疗后，疼痛能得到控制。然而，也有相当一部分患者无法从常规镇痛治疗中获益，临床上把此类疼痛称之为“难治性癌痛”。这类疼痛不仅是临床医师面临的难题，也是进一步提高癌痛整体治疗水平的瓶颈。美沙酮为阿片受体激动剂，其药理作用及镇痛效果与吗啡相似。因其能通过拮抗NMDA受体产生镇痛效果，与其他阿片受体激动剂存在不完全的交叉耐受性。因此，对于其他阿片类药物不能有效缓解疼痛的难治性癌痛患者而言，美沙酮将是更好的选择。目前，有关于美沙酮治疗难治性癌痛的临床经验、循证医学证据国内外均较少。因此，我们希望通过省内多中心协作，进一步观察美沙酮用于难治性癌痛的镇痛效果及其安全性。

1　资料与方法

1.1研究对象

1.1.1患者资料：最后筛选出39例难治性癌痛患者接受盐酸美沙酮片的止痛治疗，具体见表1。其中男性33例、女性6例，年龄最小32岁、最大95岁，体质量最轻35 kg、最重95 kg，心率波动在62～102次/分，血压范围波动于80～142/60～93 mm Hg。疼痛性质按病理生理分类例数见表2。入组患者个体差异较大，具有广泛代表性。接受盐酸美沙酮片止痛治疗时间为2～9周，39例患者均参与疗效评价及安全性评价。见表2。

表3　吗啡转换为美沙酮片的步骤

表7　39例难治性癌痛患者经吗啡或羟考酮滴定后转换为美沙酮药物日剂量分析

表1　患者资料

表2　39例难治性癌痛患者的疼痛性质分析

1.1.2入选标准：年龄18岁以上；男女不限；重度癌痛（滴定前疼痛强度评分NRS≥7）；滴定期间每日使用吗啡剂量≥120 mg或羟考酮剂量≥60 mg且疼痛强度评分仍然NRS＞3的住院或门诊患者。

1.1.3排除标准：呼吸抑制；呼吸道阻塞、缺氧；消化道梗阻；胆道疾患；心动过缓或心肝肾功能明显异常（肝功能指标总胆红素超过正常值、ALT或AST超过正常值2.5倍；肾功能指标超过正常值）；肿瘤脑转移患者；智力障碍；对阿片类镇痛药过敏者；孕妇或哺乳期妇女。

1.2研究方法：筛选出39例难治性癌痛患者，转换为盐酸美沙酮片治疗。吗啡30～90 mg、91～300 mg、≥300 mg剂量转换为美沙酮比例分别为4∶1、6∶1、8∶1。转换为美沙酮片后再进行剂量调整达到满意的疼痛控制，合计使用美沙酮达到2周以上为合格病例。见表3。

1.3疗效、用药剂量及不良反应观察

1.3.1疗效评价指标：疼痛强度（pain intensity，PI）：采用数字疼痛强度分级法（NRS）分为0～10分。记录服用美沙酮前PI，服用美沙酮后每日8：00记录PI，若出现爆发痛或疼痛控制不良，则调整药物前后各记录一次PI，统计美沙酮用药期间每周最佳和最差PI。经止痛药物治疗后（评价节点为：转换为美沙酮后两周末）疼痛强度NRS≤3的百分率定为本观察研究止痛治疗有效率。

1.3.2安全性评价指标：每次访视时测量并记录患者血压、呼吸、心率；每2周进行实验室检查：血、尿常规，肝肾功能，心电图等；严密观察临床出现的不良事件，按其严重程度记录并及时判定不良事件与使用药物的相关性。

1.4统计学分析：对治疗结果应用SSPS 16.0软件进行相关分析，进行t或卡方检验，取P＜0.05为差异有显著性。

2　结 果

2.1疗效分析：39例患者参与止痛药物疗效分析。转换为美沙酮后疼痛强度明显下降（P＜0.05）。使用美沙酮第2周末PI最差达到NRS≤3分的为33例（6例患者控制在NRS 4～6分），由此算出美沙酮有效率为33/39×100%=84.61%。39例患者包含各种类型癌痛，美沙酮对难治性癌痛患者的疗效见表4～6。

表4　39例难治性癌痛患者使用美沙酮治疗期间镇痛效果分析

表5　39例难治性癌痛患者经吗啡或羟考酮滴定后转换为美沙酮最佳疼痛强度分析

表6　39例难治性癌痛患者经吗啡或羟考酮滴定后转换为美沙酮最差疼痛强度分析

2.2美沙酮镇痛剂量分析

2.2.1美沙酮有效的镇痛剂量分析：39例难治性癌痛患者转换为美沙酮后，药物剂量明显低于吗啡或羟考酮剂量，在提高疗效的同时减轻了患者的经济负担（表7）。

2.2.2美沙酮平均用药剂量及每日用药次数分析：39例患者第2周末平均使用盐酸美沙酮片剂量51.67±52.81（10.00～270.00 mg），其中34例患者（87.18%）仅需分2次给药即可，少数患者需要1天3次用药（表8）。

2.3不良反应：39例患者全部参与安全性评价。美沙酮治疗期间临床观察到的不良反应为：头晕、疲乏、嗜睡、恶心、呕吐、便秘等，便秘发生率在25.64%，其余不良反应发生率均在3%以下。未发现对肝，肾功能和心电图有影响的病例。见表9～10。

表8　39例难治性癌痛患者使用美沙酮期间每日剂量与用药频次分析

表9　转换为美沙酮前滴定期间受试者不良事件详细列表

表10　美沙酮治疗期间第1-9周受试者不良事件详细列表

3　讨 论

难治性癌痛在不同综述性文献中报道的发病率在10%～20%［1-2］。是医患共同面临的棘手问题。若其不能得到有效治疗，将严重影响患者的生活质量，可引起异常心理状态，如无望、无助、焦虑和抑郁等，甚至导致自杀。因此，有效缓解难治性癌痛至关重要。

美沙酮为阿片受体激动剂，主要作用于μ受体，同时还能拮抗NMDA受体。其特点为口服有效，口服吸收迅速，30 min后可在血中找到，约4 h内达高峰，血浆蛋白结合率87%～90%，生物利用度为90%，血浆t1/2约为7.6 h［3］。

早先，美沙酮主要用于阿片类药物成瘾者的替代治疗。后续的临床观察发现美沙酮的镇痛作用与吗啡相似，但镇痛持续时间比吗啡即释片长。由于美沙酮与其他阿片受体激动剂存在不完全交叉耐受性，因而更适用于吗啡耐受者。国外的研究报道显示，美沙酮对于其他阿片类药物止痛效果不好的患者仍有较好的止痛效果［4］。且对吗啡越耐受，用量越大，转换为美沙酮时可能效果越好［5］。目前，世界卫生组织及NCCN成人癌痛指南都将美沙酮列入癌痛第三阶梯止痛药物之一［6］。

本研究采用的盐酸美沙酮片由天津市中央药业有限公司1998年上市。我们做此次的临床观察，希望能进一步了解该药对于难治性疼痛的疗效及不良反应，以指导临床应用。

本次临床观察一共观察了39例患者，全部参与疗效评价及安全性评价。39例难治性癌痛患者使用较大剂量的吗啡即释片或盐酸羟考酮缓释片止痛效果差，转换为美沙酮2周后疼痛强度明显下降，有效率达到84.61%，且用量明显小于吗啡等药物用量。39例患者第2周末平均使用盐酸美沙酮片剂量（51.67±52.81）mg，其中34例患者（87.18%）仅需分2次给药即可。

神经性癌痛及骨痛对多数止痛药物疗效不佳，本研究39例患者以骨转移痛、侵犯或压迫神经痛为主（骨转移痛28.21%，侵犯或压迫神经痛28.21%，骨转移痛+侵犯或压迫神经痛25.64%）。提示美沙酮对神经性癌痛及骨痛有较好的止痛作用。Leppert等［7］表示对其他阿片类药物治疗不敏感的严重神经痛及骨痛患者，美沙酮仍可作为有效的选择。

39例患者发生与药物相关的不良事件有16例次，不良反应方面与其他吗啡类止痛药相似。主要有：头晕、疲乏、嗜睡、恶心、呕吐、便秘等，便秘发生率在20%左右，其余不良反应发生率均在3%以下。未发现与美沙酮相关的严重不良反应事件。实验室检查未发现对肝、肾功能和心电图有影响的病例。所以我们认为口服美沙酮是比较安全的。

综上所述，我们认为对于难治性癌痛患者，美沙酮止痛治疗疗效可靠、不良反应小、费用低，是其他阿片类镇痛药耐受者的良好选择。

［1］ Sloan PA.The evolving role of interventional pain management in oncology［J］.J Support Oncol，2004，2（6）:491-500.

［2］ Deer TR，Smith HS，Burton AW，et a1.Comprehen-sive consensus based guidelines on intrathecal drug delivery systems in the treatment of pain caused by cancer pain［J］.Pain Physician，2011，14（3）: E283-312.

［3］ Manfredi PL，Houde RW.Prescribing methadone，a unique analgesic［J］.J Support Oncol，2003，1（3）:216-220.

［4］ Nicholson AB.Methadone for cancer pain［J］.Cochrane Database Syst Rev，2004（2）:CD003971.

［5］ Barnett M.Alternative opioids to morphine in palliative care；a review of current practice and evidence［J］.Postgrad Med J，2001，77（908）:371-378.

［6］ WHO Medical need for opioid analgesics［R］.Geneva:World Health Organization，2000:3-4.

［7］ Leppert W，Kowalski G.Methadone as an additional opioid for a cancer patient with severe neuropathic and bone pain not responsive to other opioids and adjuvant analgesics［J］.J Palliat Care，2013，29（2）:119-121.

Clinic Observation of Methadone Hydrochloride Tablets as Therapy for 39 Patients with Refractory Cancer Pain

HUANG Sha， HUANG Cheng， ZHANG Jing， CHEN Yi-gui
（Fujian Medical University Teaching Hospital/Department of Medical Oncology， Fujian Provincial Tumor Hospital， Fuzhou 350014， China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of Methadone Hydrochloride Tablets as therapy for patients with refractory cancer pain. Methods Advanced cancer with cancer pain were consecutively enrolled in this study. Patients were applied oral morphia or oxycodone titration， when their pain intensity still NRS＞3， then replace Methadone Hydrochloride Tablets to treatment. Use a medicine for full 2 weeks， is a qualified case. Results 39 patients with refractory cancer pain who accept Methadone Hydrochloride Tablets treatment， the treatment time is 2-9 weeks. After treatment of Methadone Hydrochloride Tablets two weeks， their pain intensity has decreased （P＜0.05）， pain treatment efficient is 84.61%. An average dose of Methadone Hydrochloride Tablets is （51.67±52.81）mg by the second weekend， 87.18% of patients within 2 times to take medicine in the 39 patients by the second weekend. The incidence of adverse events under 3% of dizziness， drowsiness， fatigue， nausea， vomiting， constipation rate is 25.64%.There are no case of serious adverse events correlative with Methadone Hydrochloride Tablets， laboratory examination found no effect on liver and kidney function and no electrocardiogram （ecg） change. Conclusions Methadone Hydrochloride Tablets has definite analgesic effect for refractory cancer pain， dosage is significantly lower than that of morphine or oxycodone. As the stable analgesic dose， 2 times daily medication only. The clinical manifestations of the adverse reactions and the incidence is similar to morphine and other opioids.

Cancer pain； Analgesia drug therapy； Methadone Hydrochloride Tablets； Morphine Sustained-release Tablets

R730.6

B

1671-8194（2016）25-0012-03