血浆L-精氨酸水平对急性脑梗死患者早期神经功能恶化的预测价值分析

袁 磊



·诊治分析·

血浆L-精氨酸水平对急性脑梗死患者早期神经功能恶化的预测价值分析

袁 磊

目的分析血浆L-精氨酸水平对急性脑梗死患者早期神经功能恶化(END)的预测价值。方法选取2010年7月—2015年9月河南省南阳市第二人民医院神内四科收治的急性脑梗死患者340例，根据END发生情况分为END组128例和非END组212例。比较两组患者人口学特征(性别、年龄)、常见心脑血管疾病影响因素(高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、高脂血症、心房颤动等)、血浆L-精氨酸水平、基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、基线梗死体积、颅内动脉狭窄情况及空腹血糖等。结果两组患者性别、年龄及高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、高脂血症、心房颤动发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；END组患者空腹血糖、基线NIHSS评分及颅内动脉狭窄发生率高于非END组，基线梗死体积大于非END组，血浆L-精氨酸水平低于非END组(P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示，空腹血糖〔OR=4.198，95%CI(1.364，15.482)〕、基线NIHSS评分〔OR=2.465，95%CI(1.173，15.870)〕、基线梗死体积〔OR=3.886，95%CI(1.324，16.737)〕及血浆L-精氨酸水平〔OR=7.997，95%CI(2.473，6.460)〕是急性脑梗死患者END的独立危险因素(P<0.05)。绘制ROC曲线发现，血浆L-精氨酸水平预测急性脑梗死患者END的曲线下面积(AUC)为0.897〔95%CI(0.851，0.942)〕，当其为66.5 μmol/L时，灵敏度为0.856，特异度为0.872。结论血浆L-精氨酸水平可作为预测急性脑梗死患者END的指标之一。

脑梗死；早期神经功能恶化；精氨酸

袁磊.血浆L-精氨酸水平对急性脑梗死患者早期神经功能恶化的预测价值分析.[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(9)：74-76.[www.syxnf.net]

YUAN L. Predictive value of plasma L-arginine level on early neurological deterioration in patients with acute cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：74-76.

急性脑梗死是导致我国居民致残率升高及死亡的主要疾病之一，其中约30%的患者会出现早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)[1-2]。导致END的病理基础包括炎性细胞因子的释放、脑水肿、钙超载、自由基生成等。此外，年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、心房颤动、基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、基线梗死体积、颅内动脉狭窄等也与END有一定相关性[3]。本研究旨在分析血浆L-精氨酸水平对急性脑梗死患者END的预测价值，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2010年7月—2015年9月河南省南阳市第二人民医院神内四科收治的急性脑梗死患者340例。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)发病24 h内就诊；(3)符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010”中急性脑梗死的诊断标准[4]。排除标准：(1)伴有意识障碍者；(2)进行动静脉溶栓治疗者；(3)伴有严重心、肺、肝、肾等脏器疾病者；(4)伴出血性转化者。根据有无END(即入院3 d内NIHSS评分较入院时增加≥2分[5])将所有患者分为END组128例和非END组212例。

1.2方法收集两组患者的人口学特征(性别、年龄)、常见心脑血管疾病影响因素(高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、高脂血症、心房颤动等)，比较两组患者血浆L-精氨酸水平、基线NIHSS评分、基线梗死体积、颅内动脉狭窄情况、空腹血糖等[1]。

1.3血浆L-精氨酸水平检测方法入院24 h内，采集患者清晨空腹血5 ml，3 000 r/min离心15 min，应用日立(Hitachi)L-8500全自动氨基酸分析仪进行检测。检测方法：(1)输入分析条件，按SAMPLE TABLE键，输入样品放置的位置：输入样品在样品盘上的起始号及样品盘上的终止号；在Standard sample中1st(2ND)中输入标准样品所在的样品盘号，在Repeat下输入标准的重复进样次数；在Sample中Volume下输入进样量；在PROG中No下输入程序号。(2)设定初期条件：按COND键，泵流量，柱恒温层、反应层温度设定实行程序的初期值。(3)按MANUAL键，进入MANUAL画面，把泵流量设定在1 ml/min；打开自动进样器的段流阀；按PUMP1键，开始运行(压力1～15 kg/cm3)，按PRESET-↑(运行2次)-①-ENTER，连续运行3、4个循环，关好段流阀，按COND键，回到自动控制状态。按PUMP1键，泵1启动。按PUMP2键，泵2启动。(4)基线的确认：按数据处理器PLOT on/off键，分别在EDITCH1侧亮灯状态下，按TEST RUN键，自动记录基线，打出NOISE值。(5)在自动进样器中放置标准品及待侧样品。血浆L-精氨酸水平参考范围为21～138 μmol/L。

2　结果

2.1单因素分析两组患者性别、年龄及高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、高脂血症、心房颤动发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；END组患者空腹血糖、基线NIHSS评分及颅内动脉狭窄发生率高于非END组，基线梗死体积大于非END组，血浆L-精氨酸水平低于非END组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2多因素分析将单因素分析中有统计学差异的指标〔空腹血糖(赋值：实测值)、基线NIHSS评分(赋值：实测值)、基线梗死体积(赋值：实测值)、颅内动脉狭窄(赋值：有=1，无=0)、L-精氨酸(赋值：实测值)〕作为自变量，以END(赋值：有=1，无=0)为因变量进行多因素logistic回归分析，结果显示，空腹血糖、基线NIHSS评分、基线梗死体积及血浆L-精氨酸水平是急性脑梗死患者END的独立危险因素(P<0.05，见表2)。

2.3ROC曲线绘制空腹血糖、基线NIHSS评分、基线梗死体积及血浆L-精氨酸水平预测急性脑梗死患者END的ROC曲线发现，血浆L-精氨酸水平预测急性脑梗死患者END的曲线下面积(AUC)最大，为0.897〔95%CI(0.851，0.942)〕，当其为66.5 μmol/L时，灵敏度为0.856，特异度为0.872，见表3、图1。

表2急性脑梗死患者END影响因素的多因素logistic回归分析

Table 2Mutivariate logistic regression analysis on influencing factors of END in patients with acute cerebral infarction

变量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)空腹血糖1.3400.36520.7720.0134.198(1.364,15.482)基线NIHSS评分0.5640.2922.8960.0232.465(1.173,15.870)基线梗死体积0.6520.3185.1180.0173.886(1.324,16.737)颅内动脉狭窄0.0650.2610.0520.2861.067(0.640,1.781)L-精氨酸1.3850.24531.9870.0017.997(2.473,6.460)

注：NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表

图1空腹血糖、基线NIHSS评分、基线梗死体积及血浆L-精氨酸水平预测急性脑梗死患者END的ROC曲线

Figure 1ROC curve for FPG，baseline NIHSS score，baseline infarct volume and plasma L-arginine level in predicting END in patients with acute cerebral infarction

表1　两组患者临床资料比较

注：a为χ2值，b为t值，c为U值；END=早期神经功能恶化，NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表

表3空腹血糖、基线NIHSS评分、基线梗死体积及血浆L-精氨酸水平对急性脑梗死患者END的预测价值分析

Table 3Predictive value of FPG，baseline NIHSS score，baseline infarct volume and plasma L-arginine level on END in patients with acute cerebral infarction

项目AUC(95%CI)标准误临界值灵敏度特异度空腹血糖0.756(0.679,0.842)0.0407.4mmol/L0.7290.816基线NIHSS评分0.581(0.490,0.674)0.0464分0.5530.687基线梗死体积0.624(0.546,0.721)0.04321.2cm30.6910.745L-精氨酸0.897(0.851,0.942)0.02566.5μmol/L0.8560.872

注：AUC=曲线下面积

3　讨论

急性脑梗死患者END的发生可能与脑损伤加重(如脑水肿、出血性转化、脑卒中复发等)或感染、血流动力学改变、代谢紊乱等多种因素有关[3]。本研究旨在分析血浆L-精氨酸水平对急性脑梗死患者END的预测价值，以期为有效防治END提供参考。

L-精氨酸可在一氧化氮合成酶(NOS)的催化作用下生成一氧化氮(NO)。NO可参与调节体内神经递质、机体免疫功能等多种病理生理活动[3]。NO是中枢神经系统递质，缺少NO可能会使大脑内信息传递发生障碍，易导致老年痴呆及多种脑血管病变。NO在脑缺血早期具有神经保护作用，其可抑制血小板或白细胞黏附、聚集，通过升高平滑肌环磷酸鸟苷(cGMP)水平而松弛血管平滑肌，扩张脑血管，减轻脑水肿，增加缺血区脑血流量，促进梗死病灶内血管再生，通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体而减轻钙超载，降低血浆及神经元胞质中钙离子水平。田恒力等[6]研究表明，急性脑梗死患者体内NO含量明显减少。

脑缺血后线粒体内钙超载是导致脑细胞凋亡的原因之一，镁离子有稳定细胞膜、调节肌酸激酶的作用。线粒体不仅是细胞能量代谢的主要场所，也有摄取、积聚钙离子及镁离子的作用，从而调节细胞液钙离子、镁离子水平，急性脑缺血细胞内钙离子水平升高、镁离子水平降低是脑细胞损伤的标志之一[6]。田恒力等[6]研究发现，脑缺血兔脑细胞线粒体中钙离子明显增多，而镁离子明显减少，同时脑组织含水量增加。缺血前、后应用NOS抑制剂N-亚硝基-L-精氨酸(L-NNA)可加重钙超载及镁离子缺乏，证明体内NO的减少可能通过升高线粒体内钙离子水平、减少镁离子水平而加重脑缺血程度。STEFANO等[7]研究表明，在脑缺血早期(尤其是24 h内)，患者神经元和内皮细胞可产生NO，对缺血脑组织起保护作用。

在急性脑缺血早期，炎性因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)等可增加白细胞与血管壁的黏附性，对毛细血管有直接毒性作用，并可诱发微血管出现迟发性低灌注，白介素1(IL-1)可促使患者内皮细胞产生多种组织因子、增强炎性反应，促进氧自由基、兴奋性氨基酸的释放，减少神经元损伤及凋亡[8-9]。L-精氨酸可通过降低缺血脑组织中TNF-α和IL-1水平而减轻炎性反应，抑制脑细胞凋亡，从而保护缺血脑组织。

既往研究证明，急性脑梗死患者END的发生与年龄、吸烟及饮酒情况、血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、心房颤动病史等具有一定相关性[2]，但关于血浆L-精氨酸水平与急性脑梗死患者END关系的研究报道较少。本研究结果显示，END组患者空腹血糖、基线NIHSS评分、基线梗死体积及颅内动脉狭窄发生率高于非END组，血浆L-精氨酸水平低于非END组；多因素logistic回归分析结果显示，空腹血糖、基线NIHSS评分、基线梗死体积及血浆L-精氨酸水平是急性脑梗死患者END的独立危险因素。ROC曲线AUC越大，诊断效能越高，即ROC曲线越向左上偏，AUC越大，临床准确性就越高。本研究结果显示，血浆L-精氨酸水平预测急性脑梗死患者END的AUC为0.897〔95%CI(0.851，0.942)〕，当其为66.5 μmol/L时，灵敏度为0.856，特异度为0.872，提示血浆L-精氨酸水平可作为预测急性脑梗死患者END的指标之一。但本研究仍存在不足：(1)本研究为单中心研究，选取的样本量有限，可能存在选择性偏倚；(2)未动态监测血浆L-精氨酸水平变化；(3)未对患者进行随访及进一步分析血浆L-精氨酸水平与急性脑梗死患者远期预后的关系。有待于在今后的研究中收集L-精氨酸类药物治疗急性脑梗死及预防END的相关资料，以期为改善急性脑梗死患者预后提供新思路。

[1]任乃勇，赵康仁，张渭芳，等.急性脑梗死患者血抵抗素、脂联素水平的改变及其与颈动脉粥样硬化和脑卒中危险因素的关系[J].临床神经病学杂志，2013，26(6)：404-407.

[2]何晓燕，翟万庆，李瑞霞，等.进展性脑卒中与C反应蛋白及颈动脉斑块性质的关系[J].实用临床医药杂志，2013，17(23)：15-18.

[3]SEET R C，ZHANG Y，WIJDICKS E F，et al.Relationship between chronic atrial fibrillation and worse outcomes in stroke patients after intravenous thrombolysis[J].Arch Neurol，2011，68(11)：1454-1458.

[4]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华医学信息导报，2010，25(14)：16-19.

[5]HALLEVI H，CHERNYSHEV O Y，EL KHOURY R，et al.Intracranial atherosclerosis is associated with progression of neurological deficit in subcortical stroke[J].Cerebrovasc Dis，2012，33(1)：64-68.

[6]田恒力，张天锡，赵卫国.L-精氨酸对兔脑缺血脑水肿的影响[J].中华实验外科杂志，1995，12(3)：186.

[7]STEFANO G B，KREAM R M.Reciprocal regulation of cellular nitric oxide formation by nitric oxide synthase and nitrite reductases[J].Med Sci Monit，2011，17(10)：RA221-226.

[8]FISCHER A，FOLKERTS G，GEPPETTI P，et al.Mediators of asthma：nitric oxide[J].Pulm Pharmacol Ther，2002，15(2)：73-81.

[9]LUNDBERG J O，WEITZBERG E，GLADWIN M T.The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway in physiology and therapeutics[J].Nat Rev Drug Discov，2008，7(2)：156-167.

(本文编辑：李越娜)

473000河南省南阳市第二人民医院神内四科

R 743.33

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.019

2016-03-26；

2016-08-11)