厄洛替尼联合化疗与单独化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及安全性的Meta分析

蔺建平



·医学循证·

厄洛替尼联合化疗与单独化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及安全性的Meta分析

蔺建平

目的评价厄洛替尼联合化疗与单独化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性。方法计算机检索EMBase、PubMed和Cochrane Library数据库，检索时间为建库至2016年6月。筛选厄洛替尼联合化疗与单独化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效的随机对照试验，其中联合化疗组患者采用厄洛替尼联合化疗治疗，单独化疗组患者采用单独化疗治疗。由两位研究者进行文献筛选和数据提取，并采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果最终纳入10篇随机对照试验，共包含3 536例患者。Meta分析结果显示，联合化疗组患者中位无进展生存期(PFS)〔HR=0.75，95%CI(0.59，0.92)，P<0.001〕和中位生存期(OS)〔HR=0.91，95%CI(0.83，0.99)，P<0.001〕长于单独化疗组，肿瘤反应发生率高于单独化疗组〔RR=2.30，95%CI(1.12，4.74)，P=0.023〕，贫血发生率〔RR=1.46，95%CI(1.17，1.83)，P<0.001〕、皮疹发生率〔RR=14.49，95%CI(6.93，30.30)，P<0.001〕、腹泻发生率〔RR=3.90，95%CI(2.42，6.29)，P<0.001〕均低于单独化疗组，两组患者中性粒细胞减少发生率〔RR=1.02，95%CI(0.86，1.21)，P=0.827〕、白细胞计数减少发生率〔RR=1.40，95%CI(0.72，2.70)，P=0.321〕、血小板计数减少发生率〔RR=1.14，95%CI(0.91，1.43)，P=0.262〕比较，差异无统计学意义。结论厄洛替尼联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性优于单独化疗，可有效延长患者中位PFS和中位OS，提高肿瘤反应率并降低毒副作用发生率，尤其是贫血、皮疹和腹泻。

癌，非小细胞肺；厄洛替尼；抗肿瘤联合化疗方案；Meta分析

蔺建平.厄洛替尼联合化疗与单独化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及安全性的Meta分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(9)：6-11.[www.syxnf.net]

LIN J P.Meta-analysis on clinical effect and safety in treating advanced non-small cell lung cancer between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：6-11.

肺癌是我国及世界其他各国发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1-2]，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常见的肺癌类型，约占所有肺癌的85%[3]，且超过70%的NSCLC患者确诊时已是晚期[4]。目前，化疗是控制部分晚期NSCLC患者疾病进展和提高患者生存率的主要手段，且有研究报道，基于一线化疗方案治疗的晚期NSCLC患者的中位生存时间为7～12个月[5-6]，但任何一种化疗方案的治疗效果均不乐观。近年来，临床上有关厄洛替尼联合化疗治疗晚期NSCLC临床疗效及安全性的研究报道不断增多，但厄洛替尼联合化疗与单独化疗哪种方案治疗晚期NSCLC效果更好尚未明确，故本研究计算机检索厄洛替尼联合化疗治疗晚期NSCLC的相关文献，采用Meta分析方法评价厄洛替尼联合化疗与单独化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效及安全性。

1　资料与方法

1.1检索策略由两位研究者独立应用计算机检索EMBase、PubMed和Cochrane Library数据库，检索时间为建库至2016年6月。检索词为Randomized Controlled Trials、Lung Neoplasm*、Lung Cancer、Erlotinib、Tarceva。对于同一试验不同时期的文章，纳入最新或资料最全的文章。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准(1)研究类型：随机对照试验，文种仅限英文；(2)研究对象：经病理学检查确诊为NSCLC，性别、年龄、国籍和种族不限；(3)干预措施：联合化疗组采用厄洛替尼联合化疗，单独化疗组采用单独化疗，对具体化疗方案、给药剂量、疗程等有详细描述；(4)结局指标：主要指标包括中位无进展生存期(progression free survival，PFS)和中位生存期(overrall survival，OS)，次要指标包括肿瘤反应率和药物毒副作用(包括贫血、白细胞计数减少、中性粒细胞减少、血小板计数减少、皮疹和腹泻)发生情况。

1.2.2排除标准(1)研究对象为合并严重基础疾病及其他恶性肿瘤的文献；(2)对照组设立不明确或纳入指标描述不全文献。

1.3文献筛选和数据收集分别由两位研究者进行文献筛选和数据提取。按照文献纳入与排除标准进行筛选；按照提前设计好的数据提取表收集数据，若遇到分歧先共同讨论，仍存在意见不统一则向第三方求助。

1.4文献质量评价由两位研究者独立按照Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估标准进行文献质量评价，评价内容包括：(1)随机方法是否正确，并分析各组间基线的相似性以辅助评价选择性偏倚；(2)是否做到分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)结果处理是否采用意向性分析(选择性报告研究结果)；(5)结果数据的完整性；(6)对退出或失访病例的处理。若两位研究者对文献质量评价结果存在分歧，则向第三方求助。文献质量分为A、B、C 3级，其中A级为低度偏移、B级为中度偏移、C级为高度偏移。

1.5统计学方法采用Stata 12.0软件进行Meta分析。中位PFS和中位OS采用风险比(HR)及其95%CI表示，肿瘤反应率和毒副作用发生率采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。各文献间的统计学异质性采用χ2检验，I2≤50%、P≥0.05为无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；I2>50%、P<0.05为存在统计学异质性，需通过亚组分析寻找异质性来源，若无明显临床异质性来源，则采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果以森林图方式呈现，采用Begg′s检验分析发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献检索结果共检索出相关文献1 367篇，剔重后获得文献1 056篇，阅读题目和摘要排除1 021篇，不符合文献纳入与排除标准22篇，排除文献数据不完整文献3篇，最终纳入定量分析文献10篇[7-16]，共包括3 536例患者。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1　文献筛选流程图

2.2纳入文献的方法学质量评价10篇文献均提到随机方法，6篇文献提到分配隐藏，7篇文献采用盲法。6篇文献质量等级为A级，低度偏移；4篇文献质量等级为B级，中度偏移。纳入文献的方法学质量评价结果见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1中位PFS9篇文献[7-10，12-16]报道了中位PFS，各文献间存在统计学异质性(I2=83.9%，P=0.000)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，联合化疗组患者中位PFS长于单独化疗组〔HR=0.75，95%CI(0.59，0.92)，P<0.001，见图2〕。

表1　纳入文献的基本特征

注：E=厄洛替尼，Carb=卡铂，Cisp=顺铂，Pac=紫杉醇，Gem=吉西他滨，Pem=培美曲赛，Doc=多西他赛，Placebo=安慰剂；①为中位PFS，②为中位OS，③为肿瘤反应率，④为贫血发生率，⑤为中性粒细胞减少发生率，⑥为白细胞计数减少发生率，⑦为血小板计数减少发生率，⑧为皮疹发生率，⑨为腹泻发生率

表2纳入文献的方法学质量评价结果

Table 2Methodological quality evaluation results of the involved literatures

图2　联合化疗组和单独化疗组患者中位PFS比较的森林图

Figure 2Forest plot for comparison of median PFS between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.2中位OS9篇文献[7-14，16]报道了中位OS，各文献间无统计学异质性(I2=29.4%，P=0.184)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联合化疗组患者中位OS长于单独化疗组〔HR=0.91，95%CI(0.83，0.99)，P<0.001，见图3〕。

图3　联合化疗组和单独化疗组患者中位OS比较的森林图

Figure 3Forest plot for comparison of median OS between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.3肿瘤反应率4篇文献[10，12，15-16]报道了肿瘤反应率，各文献间存在统计学异质性(I2=67.7%，P=0.026)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联合化疗组患者肿瘤反应率高于单独化疗组，差异有统计学意义〔RR=2.30，95%CI(1.12，4.74)，P=0.023，见图4〕。

图4　联合化疗组和单独化疗组患者肿瘤反应率比较的森林图

Figure 4Forest plot for comparison of tumor response rate between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4毒副作用

2.3.4.1贫血发生率6篇文献[7，9-12，14，16]报道了贫血发生率，各文献间无统计学异质性(I2=0.0%，P=0.517)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者贫血发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.46，95%CI(1.17，1.83)，P<0.001，见图5〕。

图5　联合化疗组和单独化疗组患者贫血发生率比较的森林图

Figure 5Forest plot for comparison of incidence of anemia between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.2中性粒细胞减少发生率6篇文献[7，9，11-12，14，16]报道了中性粒细胞减少发生率，各文献间无统计学异质性(I2=37.7%，P=0.155)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者中性粒细胞减少发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.02，95%CI(0.86，1.21)，P=0.827，见图6〕。

图6联合化疗组和单独化疗组患者中性粒细胞减少发生率比较的森林图

Figure 6Forest plot for comparison of incidence of neutrocytopenia between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.3白细胞计数减少发生率3篇文献[9，12，16]报道了白细胞计数减少发生率，各文献间无统计学异质性(I2=64.6%，P=0.060)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者白细胞计数减少发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.40，95%CI(0.72，2.70)，P=0.321，见图7〕。

图7联合化疗组和单独化疗组患者白细胞计数减少发生率比较的森林图

Figure 7Forest plot for comparison of WBC reduction between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.4血小板计数减少发生率4篇文献[7，9，14-16]报道了血小板计数减少发生率，各文献间无统计学异质性(I2=23.6%，P=0.270)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者中性粒细胞减少发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.14，95%CI(0.91，1.43)，P=0.262，见图8〕。

图8联合化疗组和单独化疗组患者血小板计数减少发生率比较的森林图

Figure 8Forest plot for comparison of incidence of blood platelet count reduction between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.56篇文献[9，11-12，14-16]报道了皮疹发生率，各文献间无统计学异质性(I2=0.0%，P=0.982)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联合化疗组患者皮疹发生率低于单独化疗组，差异有统计学意义〔RR=14.49，95%CI(6.93，30.30)，P<0.001，见图9〕。

2.3.4.6腹泻发生率7篇文献[7，9，11-12，14-16]报道了腹泻发生率，各文献间无统计学异质性(I2=8.8%，P=0.361)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联合化疗组患者腹泻发生率低于单独化疗组，差异有统计学意义〔RR=3.90，95%CI(2.42，6.29)，P<0.001，见图10〕。

2.4发表偏倚分析采用Begg′s检验分析报道中位PFS和中位OS文献的发表偏倚，结果显示，报道中位PFS和中位OS的文献均未发现发表性偏移(P值分别为0.754、0.917，见图11、12)。

图9　联合化疗组和单独化疗组患者皮疹发生率比较的森林图

Figure 9Forest plot for comparison of incidence of rash between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

图10　联合化疗组和单独化疗组患者腹泻发生率比较的森林图

Figure 10Forest plot for comparison of incidence of diarrhea between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

图11　报道中位PFS文献的发表偏倚

3　讨论

NSCLC是常见的肺癌类型，且75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。过去20年，化疗是晚期NSCLC患者的标准疗法，且以铂类化疗药物为基础的化疗方案是一线化疗方案，但患者的生存率并未得到明显提高。之后，许多学者尝试改变传统化疗方案。2012年，PEROL等[17]进行了Ⅲ期临

图12　报道中位OS文献的发表偏倚

床试验，分别采用吉西他滨联合化疗、厄洛替尼联合化疗及单独化疗治疗晚期NSCLC，结果表明吉西他滨或厄洛替尼联合传统化疗方案可有效延长晚期NSCLC患者的生存期。MA等[18]进行的Meta分析结果显示，厄洛替尼单独化疗较传统化疗能有效改善伴有转移性表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的晚期NSCLC患者的PFS，但对OS无明显影响。2015年，ZHOU等[19]进行的Meta分析结果表明，厄洛替尼联合铂类化疗药物能改善NSCLC患者的PFS和肿瘤反应率，但对OS无明显影响。XU等[20]进行的Meta分析则进一步指出，厄洛替尼联合化疗治疗无吸烟史和有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者的疗效较好。

厄洛替尼是一种靶向治疗药物，可特异性地抑制肿瘤的形成和生长，还可阻断EGFR的信号传导通路。厄洛替尼通过抑制酪氨酸激酶活性的方式来抑制肿瘤生长，而酪氨酸激酶是EGFR细胞内的重要组成成分之一。2013年，美国食品药品管理局批准厄洛替尼用于伴有EGFR基因突变的NSCLC患者的一线化疗方案[21]。2006年，厄洛替尼在中国被批准用于NSCLC的治疗。目前，厄洛替尼主要作为二线或三线化疗方案用于治疗晚期NSCLC，但厄洛替尼联合化疗治疗晚期NSCLC是否有效仍存在争议，且厄洛替尼可使哪类晚期NSCLC患者获益更多尚未明确。本研究结果显示，联合化疗组患者中位PFS和中位OS长于对照组，肿瘤反应率高于对照组，贫血、皮疹、腹泻发生率低于单独化疗组。提示厄洛替尼联合化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效及安全性优于单独化疗治疗，能有效延长患者中位PFS和中位OS，提高肿瘤反应率并降低毒副作用发生率，尤其是贫血、皮疹和腹泻。

本次Meta分析只纳入了英文文献，且纳入文献的质量等级较高，故本次研究结果较可靠。但本研究仍存在以下不足：(1)报道肿瘤反应率及毒副作用的文献可能存在发表偏移风险；(2)纳入研究的基线资料不统一，可能存在混杂因素的影响；(3)纳入文献报道的结局指标不同，可能对结果产生一定影响；(4)纳入的文献数量较少。

【编后语】

晚期非小细胞肺癌的化疗方案一直是临床热点、难点问题，新型化疗药物也在不断更新，临床决策面临着更多选择，循证证据自然成为临床医生与患者共同决定化疗方案的主要依据。本Meta分析纳入的文献质量较高，分析过程科学合理，临床借鉴参考价值较高；但英文文献证据等级较高的同时其化疗方案是否适合我国人群仍有待考量，临床医生还是应根据患者情况制定综合性治疗方案，以使更多患者获益最大化。

[1]CHEN W，ZHENG R，ZENG H，et al.Annual report on status of cancer in China，2011[J].中国癌症研究(英文版)，2015，27(1)：2-12.

[2]TORRE L A,BRAY F,SIEGEL R L，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，6(2)：87-108.

[3]SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A.Cancer statistics，2015[J].CA Cancer J Clin，2015，65(1)：5-59.

[4]RECK M，POPAT S，REINMUTH N，et al.Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC)：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2014，25 Suppl 3：iii27-39.

[5]NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.Chemotherapy in Addition to Supportive Care Improves Survival in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer：A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient Data From 16 Randomized Controlled Trials[J].J Clin Oncol，2008，26(28)：4617-4625.

[6]BEZJAK A，TU D，SEYMOUR L，et al.Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib： quality of life analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21.[J].J Clin Oncol，2006，24(24)：3831-3837.

[7]MICHAEL M，WHITE S C，ABDI E，et al.Multicenter randomized，open-label phase II trial of sequential erlotinib and gemcitabine compared with gemcitabine monotherapy as first-line therapy in elderly or ECOG PS two patients with advanced NSCLC[J].Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology，2015，11(1)：4-14.

[8]HERBST R S，PRAGER D，HERMANN R，et al.TRIBUTE-A phase Ⅲ trial of erlotinib HCl (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J].J Clin Oncol，2005，23(25):5892-5899.

[9]GATZEMEIER U，PLUZANSKA A，SZCZESNA A，et al.Phase Ⅲ study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer：the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial[J].J Clin Oncol，2007，25(12)：1545-1552.

[10]MOK T S，WU Y L，YU C J，et al.Randomized，Placebo-Controlled，Phase II Study of Sequential Erlotinib and Chemotherapy As First-Line Treatment for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol，2009，27(30)：5080-5087.

[11]BOUTSIKOU E,KONTAKIOTIS T，ZAROGOULIDIS P，et al.Docetaxel-carboplatin in combination with erlotinib and/or bevacizumab in patients with non-small cell lung cancer[J].Onco Targets Ther，2013，6：125-134.

[12]LEE D H，LEE J S，KIM S W，et al.Three-arm randomised controlled phase 2 study comparing pemetrexed and erlotinib to either pemetrexed or erlotinib alone as second-line treatment for never-smokers with non-squamous non-small cell lung cancer[J].European Journal of Cancer，2013，49(15)：3111-3121.

[13]STINCHCOMBE T E，RODER J，PETERMAN A H，et al.A Retrospective Analysis of VeriStrat Status on Outcome of a Randomized Phase II Trial of First-Line Therapy with Gemcitabine，Erlotinib，or the Combination in Elderly Patients (Age 70 Years or Older) with Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol，2013，8(4)：443-451.

[14]WU Y L，LEE J S，THONGPRASERT S，et al.Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2)：a randomised，double-blind trial[J].Lancet Oncol，2013，14(8)：777-786.

[15]AULIAC J B，CHOUAID C，GREILLER L，et al.Randomized open-label non-comparative multicenter phase Ⅱ trial of sequential erlotinib and docetaxel versus docetaxel alone in patients with non-small-cell lung cancer after failure of first-line chemotherapy：GFPC 10.02 study[J].Lung Cancer，2014，87(3)：415-419.

[16]DITTRICH C，PAPAI-SZEKELY Z，VINOLAS N，et al.A randomised phase Ⅱ study of pemetrexed versus pemetrexed+erlotinib as second-line treatment for locally advanced or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer[J].Eur J Cancer，2014，50(9)：1571-1580.

[17]PEROL M，CHOUAID C，PEROL D，et al.Randomized，phase Ⅲ study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation，with predefined second-line treatment，after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2012，30(28)：3516-3524.

[18]MA H，TIAN X，ZENG X T，et al.The Efficacy of Erlotinib Versus Conventional Chemotherapy for Advanced Nonsmall-Cell Lung Cancer：A PRISMA-Compliant Systematic Review With Meta-Regression and Meta-Analysis[J].Medicine (Baltimore)，2016，95(2)：e2495.

[19]ZHOU J G，TIAN X，WANG X，et al.Treatment on advanced NSCLC： platinum-based chemotherapy plus erlotinib or platinum-based chemotherapy alone? A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].Medical Oncology，2015，32(2)：471.

[20]XU J L，JIN B，REN Z H，et al.Chemotherapy plus Erlotinib versus Chemotherapy Alone for Treating Advanced Non-Small Cell Lung Cancer： A Meta-Analysis[J].Plos One，2015，10(7)：e0131278.

[21]ZHOU J，ZENG Q，WANG H，et al.MicroRNA-125b attenuates epithelial-mesenchymal transitions and targets stem-like liver cancer cells through small mothers against decapentaplegic 2 and 4[J].Hepatology，2015，62(3)：801-815.

(本文编辑：谢武英)

Meta-analysis on Clinical Effect and Safety in Treating Advanced Non-small Cell Lung Cancer between Erlotinib Combined with Chemotherapy and Chemotherapy Alone

LINJian-ping.

DepartmentofRespiratoryMedicine，theTraditionalChineseMedicineHospitalofBaoji，Baoji721000，China

Objective To evaluate the clinical effect and safety in treating advanced non-small cell lung cancer between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone.MethodsComputer was used to search the databases of EMBase，PubMed and Cochrane Library from creating the database to June 2016.RCTs about clinical effect in treating advanced non-small cell lung cancer between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone were screened，there into patients of test group were given erlotinib combined with chemotherapy，while patients of control group were given chemotherapy alone.Literature screening and data extraction were conducted by two researchers，and Stata 12.0 software was used to carry out the Meta-analysis.ResultsA total of 10 RCTs were involved，including 3 536 patients.Meta-analysis results showed that，median PFS〔HR=0.75，95%CI(0.59，0.92)，P<0.001〕and median OS〔HR=0.91，95%CI(0.83，0.99)，P<0.001〕of test group were statistically significantly longer than those of control group，tumor response rate of test group was statistically significantly higher than that of control gourp〔RR=2.30，95%CI(1.12，4.74)，P=0.023〕，incidence of anemia〔RR=1.46，95%CI(1.17，1.83)，P<0.001〕，rash〔RR=14.49，95%CI(6.93，30.30)，P<0.001〕and diarrhea〔RR=3.90，95%CI(2.42，6.29)，P<0.001〕of test group was statistically significantly lower than that of control group，respectively，while no statistically significant differences of neutrocytopenia〔RR=1.02，95%CI(0.86，1.21)，P=0.827〕，white blood cell count reduction〔RR=1.40，95%CI(0.72，2.70)，P=0.321〕or blood platelet count reduction 〔RR=1.14，95%CI(0.91，1.43)，P=0.262〕 was found between the two groups.ConclusionErlotinib combined with chemotherapy has better clinical effect and higher safety in treating advanced non-small cell lung cancer than chemotherapy alone，can effectively lengthen the median PFS and median OS，improve the tumor response rate and reduce the incidence of toxic and side effects，especially the incidence of anemia，rash and diarrhea.

Carcinoma，non-small-cell lung；Erlotinib；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Meta-analysis

721000陕西省宝鸡市中医医院呼吸内科

R 730.26

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.002

发表时间(年)随机方法分配隐藏盲法结果数据的完整性选择性报告研究结果其他偏倚来源文献质量等级MICHAEL[7]2015是不清楚否是不清楚不清楚BHERBST[8]2005是是是不清楚不清楚不清楚AGATZEMEIER[9]2007是是是是不清楚不清楚AMOK[10]2009是是是是不清楚是ABOUTSIKOU[11]2013是是是不清楚是不清楚ALEE[12]2013是是是是不清楚不清楚ASTINCHCOMBE[13]2013是不清楚是是不清楚不清楚BWU[14]2013是是是是是是AAULIAC[15]2014是不清楚否是不清楚不清楚BDITTRICH[16]2014是不清楚否是不清楚不清楚B

2016-06-15；

2016-09-18)